Муковисцидоз (МВ) является одним из самых частых наследственных мультисистемных заболеваний. В патогенезе повреждения легких лежит
развитие хронического микробно-воспалительного процесса на фоне грубого нарушения мукоцилиарного клиренса. Адекватная и своевременная антибактериальная терапия инфекционного процесса во многом определяет прогноз заболевания. Для выбора эффективного режима дозирования антибактериальных препаратов необходимо учитывать патофизиологические особенности муковисцидоза, которые обуславливают уникальность фармакокинетики (ФК) у этой категории пациентов. В обзоре описано значимое влияние возраста на ФК процессы, такие как: абсорбция, распределение, биотрансформация и элиминация. Раскрыто влияние факторов, влияющих на фармакокинетику антибактериальных препаратов при муковисцидозе в
детском возрасте (транзит по пищеварительной трубке, состояние билиарной системы, процессы биотрансформации и т. д.). Изучение фармакокинетики антибактериальных препаратов у детей, больных МВ, позволит повысить эффективность проводимого лечения, снизить риски антибиотикорезистентности и в целом улучшить прогноз.

1. Капранов НИ, Каширская НЮ. Муковисцидоз. М.:МЕДПРАКТИКА-М; 2014. 672 с. [Kapranov NI, Kashirskaya NYu. Cystic fibrosis (Mucoviscidosis). Moscow: MEDPRAKTIKA-M;2014, p. 672. (In Russian)] 
2. Шерман ВД, Каширская НЮ, Кондратьева ЕИ, Воронкова АЮ, Капранов НИ, Амелина ЕЛ, Красовский СА, Петрова НВ, Поляков АВ, Иващенко ТЭ, Павлов АЕ, Зинченко РА, Гинтер ЕК, Куцев СИ, Одинокова ОН, Назаренко ЛП, Ашерова ИК, Гембицкая ТЕ, Ильенкова НА, Каримова ИП, Мерзлова НБ, Намазова-Баранова ЛС, Неретина АФ, Никонова ВС, Орлов АВ, Протасова ТА, Семыкин СЮ, Сергиенко ДФ, Симонова ОИ, Шабалова ЛА. Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия раздел «Диагностика муковисцидоза» (печатается с сокращением). Педиатрия. Журнал имени Г. Н. Сперанского. 2017; 96 (2): 90-98. [Sherman VD, Kashirskaya NY, Kondratyeva EI, Voronkova AY, Kapranov NI, Amelina EL, Krasovskiy SA, Petrova NV, Polyakov AV, Ivaschenko TE, Pavlov AE, Zinchenko RA, Ginter EK, Kutsev SI, Odinokova ON, Nazarenko LP, Asherova IK, Gembitskaya TE, Ilyenkova NA, Karimova IP, Merzlova NB, Namazova-Baranova LS, Neretina AF, Nikonova VS, Orlov AV, Protasova TA, Semykin SY, Sergienko DF, Simonova OI, Shabalova LA. Cystic fibrosis: definition, diagnostic criteria, treatment section «Diagnosis of cystic fibrosis» (published in shorter version). Pediatria. Journal named after G.N.Speransky. 2017; 96 (2): 90-98. (In Russian)]
3. Dalhoff A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of aerosolized antibacterial agents in chronically infected cystic fibrosis patients. Clinical Microbiology Reviews. 2014; 27(4): 753-82. DOI:10.1128/cmr.00022-14 
4. Hoppe JE, Wagner BD, Accurso F, Zemanick ET, Sagel SD. Characteristics and outcomes of oral antibiotic treated pulmonary exacerbations in children with cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis. 2018;17(6):760-768. DOI: 10.1016/j.jcf.2018.05.015 
5. Zobell JT, Young DC, Waters CD, Ampofo K, Stockmann C, Sherwin CM, Spigarelli MG Optimization of anti‐ pseudomonal antibiotics for cystic fibrosis pulmonary exacerbations: VI. Executive summary. Pediatric Pulmonology. 2013; 48(6): 525-537. DOI:10.1002/ppul.22757 
6. Viergever RF, Rademaker CM, Ghersi D. Pharmacokinetic research in children: an analysis of registered records of clinical trials. BMJ Open. 2011; 1(1): e000221. DOI:10.1136/ bmjopen-2011-000221 
7. Nicolas J-M, Bouzom F, Hugues C, Ungell A-L. Oral drug absorption in pediatrics: the intestinal wall, its developmental changes and current tools for predictions. Biopharmaceutics and Drug Disposition. 2017; 38(3): 209–230. DOI:10.1002/bdd.2052 

8. Rey E, Trluyer J-M, Pons G. Drug Disposition in Cystic Fibrosis. Clinical Pharmacokinetics. 1998; 35(4): 313–329. DOI:10.2165/00003088-199835040-00004 
9. Cox KL, Isenberg JN, Ament ME. Gastric acid hypersecretion in cystic fibrosis. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition.1982; (1): 559–565 
10. Rožmanić V, Tješić-Drinković D, Banac S, Ahel V, Tješić-Drinković D, Peršić M, Votava-Raić A. Gastroesophageal reflux and gastric hyperacidity in cystic fibrosis patients. Pediatrics Today. 2010; 6(1): 45-52. 
11. Hallberg K, Fändriks L, Strandvik B. Duodenogastric bile reflux is common in cystic fibrosis. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2004; 38(3): 312-6. 
12. Barraclough M, Taylor CJ. Twenty-Four Hour Ambulatory Gastric and Duodenal pH Profiles in Cystic Fibrosis: Effect of Duodenal Hyperacidity on Pancreatic Enzyme Function and Fat Absorption. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 1996; 23(1): 45-50. 
13. Hallberg K, Abrahamsson H, Dalenbäck J.Gastric secretion in cystic fibrosis in relation to the migrating motor complex. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2001; (36): 121-127. 
14. Sidani SM, Kirchhoff P, Socrates T, Stelter L, Ferreira E, Caputo C, Roberts KE, Bell RL, Egan ME. Geibel JP. ΔF508 mutation results in impaired gastric acid secretion. Journal of Biological Chemistry. 2007; 282(9): 6068-6074. DOI:10.1074/jbc.m608427200 
15. Li L, Somerset S. Digestive system dysfunction in cystic fibrosis: Challenges for nutrition therapy. Digestive and Liver Disease. 2014; 46(10): 865–874. DOI:10.1016/j. dld.2014.06.011 
16. Gilbert J, Kelleher J, Littlewood J M, Evans D F. Ileal pH in Cystic Fibrosis. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 1988; 23(143): 132–134. DOI:10.3109/00365528809090233 
17. Taylor CJ, Hillel PG, Ghosal S. Gastric emptying and intestinal transit of pancreatic enzyme supplements in cystic fibrosis. Archives of Disease in Childhood. 1999; (80): 149-52.
18. Белоусов ЮБ, Гуревич КГ. Клиническая фармакокинетика – практика дозирования лекарств. М.: Литтерра; 2005. 288 c. [Belousov YuB, Gurevich KG. Clinical Pharmacokinetics – Practice dosing of drugs. Moscow: Litterra; 2005. 288 p.(In Russian)] 
19. Schmidt KD, Abiodun P, Tolckmitt W. Viscosity and electrolyte concentrations in gastric juice from cystic fibrosis children compared to healthy children. European Journal of Pediatrics. 1981; 136(2): 193–197. DOI:10.1007/bf00441923 
20. Shawahna R. Pediatric Biopharmaceutical Classification System: Using Age-Appropriate Initial Gastric Volume. The AAPS Journal. 2016; 18(3): 728–736. DOI:10.1208/ s12248-016-9885-2 
21. Chan DS, Demers DM, Bass JW. Antimicrobial liquid formulations: a blind taste comparison of three brands of penicillin VK and three brands of amoxicillin. Annals of Pharmacotherapy. 1996; 30 (2): 130–132. 
22. Collins CE, Francis JL, Thomas P, Henry RL, O’Loughlin EV. Gastric emptying time is faster in cystic fibrosis. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 1997; 25(5): 492-8. 
23. Bentur L, Hino B, Shamir R, Elias N, Hartman C, Eshach-Adiv O, Berkowitz D. Impaired gastric myolectrical activity in patients with cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis. 2006; 5(3): 187–191. DOI:10.1016/j.jcf.2006.03.003 
24. Corral JE, Dye CW, Mascarenhas MR, Barkin JS, Salathe M. Is Gastroparesis Found More Frequently in Patients with Cystic Fibrosis? A Systematic Review. Scientifica. 2016 (2016); 1–11. DOI:10.1155/2016/2918139 
25. Cucchiara S, Raia V, Minella R, Frezza T, De Vizia B, De Ritis G. Ultrasound measurement of gastric emptying time in patients with cystic fibrosis and effect of ranitidine on delayed gastric emptying. The Journal of Pediatrics. 1996; 128(4): 485–488. DOI:10.1016/s0022-3476(96)70358-x 
26. Bonner JJ, Vajjah P, Abduljalil K, Jamei M, Rostami-Hodjegan A, Tucker GT, Johnson TN. Does age affect gastric emptying time? A model-based metaanalysis of data from premature neonates through to adults. Biopharmaceutics and Drug Disposition. 2015; (36): 245–257. DOI:10.1002/bdd.1937 
27. Hallberg K, Fändriks L, Strandvik B. Duodenogastric bile reflux is common in cystic fibrosis. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2004, 38(3): 312-6. 
28. Dziekiewicz MA, Banaszkiewicz A, Urzykowska A, Lisowska A, Rachel M, Sands Albrecht P. Gastroesophageal Reflux Disease in Children with Cystic Fibrosis. Ventilatory Disorders. 2004; (873): 1–7. DOI:10.1007/5584_2015_ 154 
29. Rovner AJ, Schall JI, Mondick JT, Zhuang H. Delayed Small Bowel Transit in Children With Cystic Fibros. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2013; 57(1): 81– 84. DOI:10.1097/mpg.0b013e318290d112 
30. Сергиенко ВИ, Джеллифф Р, Бондарева ИБ. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение. М.: РАМН; 2003. 208 с. [Sergienko VI, Dzhelliff R, Bondareva IB. Applied pharmacokinetics: key points and clinical application. Moscow: RAMS; 2003. 208 p. (In Russian)] 
31. Ильченко АА. Желчные кислоты в норме и при патологии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010,(4): 3. [Il’chenko AA. Bile acids in health and disease. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2010,(4): 3. (In Russian)] 
32. O’Brien S, Mulcahy H, Fenlon H, O’Broin A, Casey M, Burke A, FitzGerald MX, Hegarty JE. Intestinal bile acid malabsorption in cystic fibrosis. Gut. 1993; 34 (8):1137-41. 
33. Beringer P, Huynh KMT, Kriengkauykiat J, Bi L, Hoem N, Louie S, Gill M. Absolute Bioavailability and Intracellular Pharmacokinetics of Azithromycin in Patients with Cystic Fibrosis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2005; 49(12): 5013–5017. DOI:10.1128/aac.49.12.5013-5017.2005 
34. De Lisle RC, Borowitz D. The Cystic Fibrosis Intestine. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2013; 3(9): a009753–a009753. DOI:10.1101/cshperspect.a009753 
35. Hallberg K, Grzegorczyk A, Larson G. Intestinal Permeability in Cystic Fibrosis in Relation to Genotype. Original Articles. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 1997; 25(3): 290-295. 
36. Sousa T, Paterson R, Moore V, Carlsson A, Abrahamsson B. The gastrointestinal microbiota as a site for the biotransformation of drugs. International Journal of Pharmaceutics. 2008; 363(1-2): 1–25. DOI:10.1016/j.ijpharm.2008.07.009 
37. Rogers GB, Narkewicz MR. The CF gastrointestinal microbiome: Structure and clinical impact. Pediatric Pulmonology. 2016; 51(44): 35–44. DOI:10.1002/ppul.23544 
38. Dror T, Dickstein Y, Dubourg, Paul M. Microbiota manipulation for weight change. Microbial Pathogenesis. 2017; (106): 146–161. DOI:10.1016/j.micpath.2016.01.002 
39. Johnson TN, Thomson M. Intestinal Metabolism and Transport of Drugs in Children: The Effects of Age and Disease. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2008; 47(1), 3–10. DOI:10.1097/mpg.0b013e31816a8cca 
40. Anderson GD, Lynn AM. Optimizing Pediatric Dosing: A Developmental Pharmacologic Approach. Pharmacotherapy. 2009; 29(6): 680–690. DOI:10.1592/phco.29.6.680 
41. Johnson TN, Tanner MS, Taylor CJ, Tucker GT. Enterocytic CYP3A4 in a paediatric population: developmental changes and the effect of coeliac disease and cystic fibrosis. British Journal of Clinical Pharmacology. 2002; 51(5): 451– 460. DOI:10.1046/j.1365-2125.2001.01370.x 
42. Gibbs JP, Liacouras CA, Baldassano RN, Slattery JT. Up-regulation of glutathione S-transferase activity in enterocytes of young children. Drug Metabolism and Disposition. 1999; (27): 1466–1469. 
43. Feuillet-Fieux MN, Nguyen-Khoa T, Loriot MA, Kelly M, de Villartay P, Sermet I, Verrier P, Bonnefont JP, Beaune P, Lenoir G, Lacour B. Glutathione S-transferases related to P. aeruginosa lung infection in cystic fibrosis children: preliminary study. Clinical Biochemistry. 2009; 42(1-2):57-63.DOI:10.1016/j.clinbiochem. 2008.09.116 
44. Bergamini G, Cigana C, Sorio C, Peruta MD, Pompella A, Corti A, Melotti P. Effects of Azithromycin on Glutathione S-Transferases in Cystic Fibrosis Airway Cells. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2009; 41(2): 199–206. DOI:10.1165/rcmb.2008-0013oc 
45. Kearns GL. Hepatic Drug Metabolism in Cystic Fibrosis: Recent Developments and Future Directions. Annals of Pharmacotherapy. 1993; 27(1): 74–79. DOI:10.1177/106002809302700117 
46. Tachibana M. Acyl glucuronidation of fluoroquinolone antibiotics by the UDP-glucuronosyltransferase 1A subfamily in human liver microsomes. Drug Metabolism and Disposition. 2005; 33(6): 803–811. DOI:10.1124/ dmd.104.003178 
47. Estudante M, Morais JG, Soveral G, Benet LZ. Intestinal drug transporters: An overview. Advanced Drug Delivery Reviews. 2013; 65(10): 1340–1356. DOI:10.1016/j. addr.2012.09.042 
48. Mooij MG, Schwarz UI, de Koning BAE, Leeder JS, Gaedigk R, Samsom JN, de Wildt SN. Ontogeny of Human Hepatic and Intestinal Transporter Gene Expression during Childhood: Age Matters. Drug Metabolism and Disposition. 2014; 42(8): 1268–1274. DOI:10.1124/dmd.114.056929 
49. Bremer S, Hoof T, Wilke M, Busche R, Scholte B, Riordan Jr, Maass G, Tümmler B. Quantitative expression patterns of multidrug‐resistance P‐glycoprotein (MDR1) and differentially spliced cystic‐fibrosis transmembrane‐ conductance regulator mRNA transcripts in human epithelia. European Journal of Biochemistry. 1992; 206(1):137-49. DOI:10.1111/j.1432-1033.1992.tb16911.x 
50. Susanto M. Can the enhanced renal clearance of antibiotics in cystic fibrosis patients be explained by P-glycoprotein transport? Pharmaceutical Research. 2002; 19(4): 457-462. DOI:10.1023/a:1015191511817 
51. Kobelska-Dubiel N. Liver disease in cystic fibrosis. Przeglad Gastroenterologiczny. 2014; 9(3): 136-41 
52. Slitt AL, Allen K, Morrone J, Aleksunes LM, Chen C, Maher JM. Regulation of transporter expression in mouse liver, kidney, and intestine during extrahepatic cholestasis. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Biomembranes. 2007; 1768(3): 637–647. DOI:10.1016/j.bbamem.2006.10.008 
53. Canet MJ, Cherrington NJ. Drug disposition alterations in liver disease: extrahepatic effects in cholestasis and nonalcoholic steatohepatitis. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology. 2014; 10(9): 1209-19. 
54. Fisher CD, Lickteig AJ, Augustine LM, Ranger-Moore J, Jackson JP, Ferguson SS, Cherrington NJ. Hepatic cytochrome P450 enzyme alterations in humans with progressive stages of Non-alcoholic fatty liver disease. Drug Metabolism and Disposition: the Biological Fate of Chemicals. 2009; 37(10): 2087-94. 
55. Kennedy M. Activities of cytochrome P450 1A2, N-acetyltransferase 2, xanthine oxidase, and cytochrome P450 2D6 are unaltered in children with cystic fibrosis. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2004; 75(3): 163–171. DOI:10.1016/j.clpt.2003.10.005 
56. Dalbøge CS, Nielsen XC, Dalhoff K, Alffenaar JW, Duno M, Buchard A, Høiby N. Pharmacokinetic variability of clarithromycin and differences in CYP3A4 activity in patients with cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis. 2014; 13(2): 179–185. DOI:10.1016/j.jcf.2013.08.008 
57. Кондратьева ЕИ, Новоселова ОГ, Петрова НВ, Зинченко РА, Куцев СИ. Фармакогенетика и персонифицированная антибактериальная терапия. Вестник Росздавнадзора. 2018; (2): 30-39. [Kondrat’eva EI, Novoselova OG, Petrova NV, Zinchenko RA, Kucev SI. Pharmacogenetics and personalized antibiotic therapy. Vestnik Roszdavnadzora. 2018; (2): 30-39. (In Russian)] 
58. Vinks AA, van Rossem RN, Mathot RAA, Heijerman HGM, Mouton JW. Pharmacokinetics of Aztreonam in Healthy Subjects and Patients with Cystic Fibrosis and Evaluation of Dose-Exposure Relationships Using Monte Carlo Simulation. Antimicrobial Agents and Chemotherap. 2007; 51(9): 3049–3055. DOI:10.1128/aac.01522-06 
59. Touw DJ, Knox AJ, Smyth A. Population pharmacokinetics of tobramycin administered thrice daily and once daily in children and adults with cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis. 2007; 6(5): 327–333. DOI:10.1016/j.jcf.2006. 12.007 
60. Touw DJ. Clinical pharmacokinetics of antimicrobial drugs in cystic fibrosis. Pharmacy World and Science. 1998; 20(4): 149–160. DOI:10.1023/a:1008634911114 
61. Prestidge C, Chilvers MA, Davidson AGF, Cho E, McMahon V, White CT. Renal function in pediatric cystic fibrosis patients in the first decade of life. Pediatric Nephrology. 2010; 26(4): 605–612. DOI:10.1007/s00467-010-1737-1 
62. Vinks AA, Den Hollander JG, Overbeek SE, Jelliffe RW. Population pharmacokinetic analysis of nonlinear behavior of piperacillin during intermittent or continuous infusion in patients with cystic fibrosis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2003; 47(2): 541-7. DOI: 10.1128/ AAC.47.2.541-547.2003 
63. Shepherd RW, Greer RM, McNaughton SA, Wotton M, Cleghorn GJ. Energy expenditure and the body cell mass in cystic fibrosis. Nutrition 2001; (17): 22–25. DOI:10.1016/ s0899-9007(00)00470-6

Цель исследования. Оценка динамики показателей национального регистра больных МВ за 2011-2017гг.
Материал и методы. Проанализированы данные семи регистров больных муковисцидозом в России с 2011 по 2017гг.
Результаты. Отмечено увеличение общего числа пациентов, доли пациентов с диагнозом по неонатальному скринингу, охвата генетическим исследованием, доли выявленных мутаций и их числа. Выявлены изменения в назначаемой терапии: увеличение применения гипертонического раствора натрия хлорида и ингаляционных антибиотиков, уменьшение использования бронхолитиков и внутривенных антибиотиков. В динамике ингаляционные стероиды и урсодезоксихолевая кислота стали меньше назначаться у взрослых, в то время как системные стероиды стали меньше использоваться у детей. Не отмечено существенной динамики в средних показателях возраста, доли взрослых, антропометрических показателях иреспираторной функции.
Заключение. Оценка динамики показателей регистра является важнейшей в организации и оптимизации медицинской помощи

1. Капранов НИ, Каширская НЮ. Муковисцидоз. M.: МЕДПРАКТИКА-М; 2014. 672 с. [Kapranov NI, Kashirskaya NY. Сystic fibrosis. Moscow: MEDPRAKTIKA-M; 2014.672 p. (In Russian)] 
2. Красовский СА, Амелина ЕЛ, Черняк АВ, Каширская НЮ, Никонова ВС, Воронкова АЮ, Кондратьева ЕИ, Самойленко ВА, Шерман ВД, Капранов НИ, Усачева МВ, Науменко ЖК, Горинова ЮВ, Чучалин АГ. Роль регистра московского региона в ведении больных муковисцидозом. Пульмонология. 2013; (2): 27-32 [Krasovskiy SA, Amelina EL, Cherniak AV, Kashirskaya NYu, Nikonova VS, Voronkova AYu, Kondratieva EI, Samoylenko SA Sherman VD, Kapranov NI, Usacheva MV, Naumenko GK, Gorinova YV, Chuchalin AG. The Role of the Register of the Moscow Region in the Management of Patients with Cystic Fibrosis. Russian Pulmonology. 2013; (2): 27-32. (In Russian)] 
3. Ашерова ИК, Капранов НИ. Регистр как средство улучшения качества медицинской помощи больным муковисцидозом. Педиатрическая фармакология. 2012; 9 (3): 96-100. [Asherova IK, Kapranov NI. Register as a Means of Improving the Quality of Care for Cystic Fibrosis Patients. Pediatric Pharmacology. 2012; (3), 9: 96-100. 
4. Salvatore D, Buzzetti R, Mastella G. An Overview of International Literature from Cystic Fibrosis Registries. Part 5: Update 2012-2015 on Lung Disease. Pediatriс Pulmonology. 2016; 51(11): 1251-1263. DOI: 10.1002/ ppul.23473 
5. Vongthilath R, Richaud Thiriez B, Dehillotte C, Lemonnier L, Guillien A, Degano B, Dalphin ML, Dalphin JC, Plésiat P. Clinical and Microbiological Characteristics of Cystic Fibrosis Adults Never Colonized by Pseudomonas Aeruginosa: Analysis of the French CF registry. PLoS One. 2019;14(1):e0210201. DOI: 10.1371/journal.pone.0210201 
6. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2016 год. / Под редакцией СА Красовского, АВ Черняка, АЮ Воронковой, ЕЛ Амелиной, НЮ Каширской, ЕИ Кондратьевой, ТЕ Гембицкой. М.: МЕДПРАКТИКА-М; 2018. 64 c. [Register of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation. 2016 / Edited by SA Krasovsky, AV Chernyak, AYu Voronkova, EL Amelina, NYu Kashirskaya, EI Kondratieva, TE Gembitskaya. Moscow: MEDPRAKTIKA-M; 2018. 64 p. (In Russian)] 
7. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2015 год. / Под редакцией Кондратьевой ЕИ, Красовского СА, Воронковой АЮ, Амелиной ЕЛ, Черняка АВ, Каширской НЮ. М.: МЕДПРАКТИКА-М; 2016. 72 с. [Register of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation. 2015 / Edited By Kondrateva EI, Krasovsky SA, Voronkova AYu, Amelina EL, Chernyak AV, Kashirskaya NYu. Moscow:MEDPRAKTIKA-M;2016. 72 p. (In Russian)] 
8. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2014 год. М.: МЕДПРАКТИКА- М; 2015. 64 с. [Register of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation. 2014. Moscow: MEDPRAKTIKA- M;2015. 64 p. (In Russian)] 
9. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2013 год. М.: МЕДПРАКТИКА-М; 2015. 64 с. [Register of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation. 2013. Moscow: MEDPRAKTIKA-M; 2015. 64 p. (In Russian)] 
10. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2012 год. Ссылка активна на 11.03.2019. [Register of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation. 2012. Accessed March 11, 2019. (In Russian)] http://mukoviscidoz.org/doc/registr/Registr_2012_27.02. pdf

Цель исследования. Изучение влияния комплекса факторов на состав микробиоты респираторного тракта детей и выявление маркеров
клинических состояний пациента.
Материал и методы. 94 образца от 60 пациентов в возрасте 3 мес. – 18 лет были исследованы методом массового параллельного секвенирования ампликонов гена 16S rDNA на платформе MiSeq Illumina. Полученные данные анализировали с помощью Microbial Genomics Module программы CLC Genomic Workbench v.9 – 11.
Результаты. Показаны значительные отличия микробных сообществ носовых пазух, зева и легких. Для образцов из зева продемонстрирована
связь состава микробиоты с возрастом, ОФВ1, клиническим состоянием и классом мутации. В старшей возрастной группе (13-18 лет) в микробиоме зева, повышается доля Proteobacteria и снижается количество «здоровых» таксонов, относящихся к Actinobacteria и Bacteroidetes. В группе с пониженной функцией легких наблюдали более высокий уровень Firmicutes в зеве (83 %), при снижении Proteobacteria и Actinobacteria. Анализ взаимосвязи тяжести состояния пациента и микробиоты зева выявил, что в период обострения происходит повышение доли Proteobacteria (до 46 %) и снижение доли Firmicutes (до 38 %). Обратную тенденцию наблюдали для образцов из легких. Показано, что применение антибиотиков как в отсутствии обострения, так и в стабильном состоянии изменяет состав микробиомного сообщества. На примере одного пациента установлено, что переход в состояние обострения может быть связан с минорными изменениями некультивируемых анаэробных таксонов.
Заключение. Таким образом, полученные данные показывают, что исследования микробиома являются одним из наиболее перспективных
направлений для выявления надежных биомаркеров состояния респираторного тракта пациентов с МВ, оценки результатов терапии
и прогнозирования клинических исходов

1. Капранов НИ, Каширская НЮ. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. M.; 2011. 92 с. [Kapranov NI, Kashirskaya. Cystic Fibrosis. Current achievements and current issues. M.; 2011. 92 с. (In Russian). 
2. Caverly LJ, LiPuma JJ. Cystic fibrosis respiratory microbiota: unraveling complexity to inform clinical practice. Expert Review of Respiratory Medicine. 2018;12 (10): 857-865. DOI: 10.1080/17476348.2018.1513331 
3. Salsgiver EL, Fink AK, Knapp EA, LiPuma JJ, Olivier KN, Marshall BC, Saiman L. Changing epidemiology of the respiratory bacteriology of patients with cystic fibrosis. Chest. 2016;149(2):390–400. DOI: 10.1378/ chest.15-0676 
4. Cystic Fibrosis Foundation (US) Patient Registry Annual Data Report 2017. Accessed March 13, 2019. https://www.cff.org/ 
5. Sanders DB, Bittner RC, Rosenfeld M, Hoffman LR, Redding GJ, Goss CH. Failure to recover to baseline pulmonary function after cystic fibrosis pulmonary exacerbation. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2010;182(5):627-32. DOI: 10.1164/rccm.200909-1421OC 
6. Zemanick ET, Wagner BD, Harris JK, Wagener JS, Accurso FJ, Sagel SD. Pulmonary exacerbations in cystic fibrosis with negative bacterial cultures. Pediatric Pulmonology. 2010;45(6):569-77. DOI: 10.1002/ppul.21221 
7. Rrogers GB, Bruce KD, Hoffman LR. How can the cystic fibrosis respiratory microbiome influence our clinical decision-making? Current Opinion in Pulmonary Medicine. 2017; 23(6):536-543. DOI: 10.1097/ MCP.0000000000000419 
 8. Sherrard LJ, Bell SC. Lower airway microbiota for ‘biomarker’ measurements of cystic fibrosis disease progression? Thorax 2018;(73):1001-1003. 
9. Bacci G, Paganin P, Lopez L, Vanni C, Dalmastri C, Cantale C, Daddiego L, Perrotta G, Dolce D, Morelli P, Tuccio V, De Alessandri A, Fiscarelli EV, Taccetti G, Lucidi V, Bevivino A, Mengoni A. Pyrosequencing Unveils cystic Fibrosis lung Microbiome Differences associated with a Severe lung Function Decline. PLoS One 2016;(11):e0156807. DOI: 10.1371/journal. pone.0156807 
10. Voronina OL, Kunda MS, Ryzhova NN, Aksenova EI, Sharapova NE, Semenov AN, Amelina EL, Chuchalin AG, Gintsburg AL. On Burkholderiales Order Microorganisms and Cystic Fibrosis in Russia. BMC Genomics. 2018, 19(3):74. DOI 10.1186/s12864-018-4472-9 
11. Acosta N, Heirali A, Somayaji R, Surette MG, Workentine ML, Sibley CD, Rabin HR, Parkins MD. Sputum microbiota is predictive of long-term clinical outcomes in young adults with cystic fibrosis. Thorax. 2018;73(11):1016-1025. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2018-211510 
12. Chen J, Bittinger K, Charlson ES, Hoffmann C, Lewis J, Wu GD, Collman RG, Bushman FD, Li H. Associating microbiome composition with environmental covariates using generalized UniFrac distances. Bioinformatics. 2012;28(16):2106-2113. 
13. Clustering and Classification methods for Biologists. Manchester Metropolitan University. Accessed March 13, 2019. http://www.alanfielding.co.uk/multivar/ pco.htm 
14. Консенсус по клиническим эффектам генетических вариантов МГНЦ. Ссылка активна на 13.03.2019. [Consensus of clinical effects of genetic variants MGNTs. Accessed March 13, 2019. (In Russian)] http://seqdb.medgen.ru/ 
15. Anderson MJ. A new method for non parametric multivariate analysis of variance. Austral Ecology. 2001; 26(1):32-46. 
16. Parkins MD, Sibley CD, Surette MG, Rabin HR. The Streptococcus milleri group--an unrecognized cause of disease in cystic fibrosis: a case series and literature review. Pediatric Pulmonology. 2008;43(5):490-497. DOI: 10.1002/ppul.20809 
17. Skolnik K, Nguyen A, Somayaji R, Thornton CS, Waddell B, Surette MG, Rabin HR, Parkins MD. Clinical implications and characterization of Group A Streptoccoccus infections in adults with cystic fibrosis. BMC Pulmonary Medicine. 2015;(15):161. DOI: 10.1186/s12890- 015-0157-1

Муковисцидоз (МВ) – наиболее частое моногенное заболевание представителей белой расы, обусловленное мутацией гена CFTR, характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз. Актуальность изучения роли витамина D у больных МВ связана с особенностями патогенеза заболевания.
Цель исследования. Изучение уровня 25(ОН)D у детей и подростков с МВ в зимнее время года трех регионов РФ (Московский регион, Красноярский край, Ставропольский край), расположенных на разных географических широтах, для оценки обеспеченностью их витамином D.
Материал и методы. В исследование были включены дети с МВ в возрасте от 0 до 18 лет (n=142).
Результаты. В ходе исследования было показано, что при изучении уровня 25(ОН)D у детей и подростков с МВ в зимнее время года в трех регионах РФ, расположенных на разных географических широтах, определялась высокая частота недостаточности и дефицита витамина D у больных МВ и не достигала оптимального значения 50-70 нг/мл.
Заключение. Несмотря на актуальность проблемы дефицита витамина D при МВ, исследований уровня 25(ОН)D в различных возрастных группах и профилактических доз витамина D у детей недостаточны. В нашем исследовании было показано, что уровень 25(ОН)D в зимний период у большинства детей (как здоровых, так и больных МВ) не достигает оптимального значения 50-70нг/мл. В обеих анализируемых группах с возрастом уровень кальцидиола становится ниже. Частота дефицита витамина D и тяжелого дефицита была значительно выше у пациентов с МВ, по сравнению со здоровыми детьми. Низкие показатели отмечены в Ставропольском крае в отличие от Московского региона и больных Красноярского края. На сегодняшний день, необходимость в разработке новых подходов к профилактике недостаточности и дефицита витамина D является актуальной проблемой.

1. Капранов НИ, Каширская НЮ. Муковисцидоз. М.: Медпрактика-М; 2014, 67 с. [Kapranov NI, Kashirskaya NYu. Cystic fibrosis. Мoscow: Medpraktica-М; 2014. 672 p. (In Russian)] 
2. Шерман ВД, Каширская НЮ, Кондратьева ЕИ, Воронкова АЮ, Капранов НИ, Амелина ЕЛ, Красовский СА, Петрова НВ, Поляков АВ, Иващенко ТЭ, Павлов АЕ, Зинченко РА, Гинтер ЕК, Куцев СИ, Одинокова ОН, Назаренко ЛП, Ашерова ИК, Гембицкая ТЕ, Ильенкова НА, Каримова ИП, Мерзлова НБ, Намазова-Баранова ЛС, Неретина АФ, Никонова ВС, Орлов АВ, Протасова ТА, Семыкин СЮ, Сергиенко ДФ, Симонова ОИ, Шабалова ЛА. Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия раздел «Диагностика муковисцидоза» (печатается с сокращением). Педиатрия. Журнал имени Г. Н. Сперанского. 2017; 96 (2): 90-98. [Sherman VD, Kashirskaya NY, Kondratyeva EI, Voronkova AY, Kapranov NI, Amelina EL, Krasovskiy SA, Petrova NV, Polyakov AV, Ivaschenko TE, Pavlov AE, Zinchenko RA, Ginter EK, Kutsev SI, Odinokova ON, Nazarenko LP, Asherova IK, Gembitskaya TE, Ilyenkova NA, Karimova IP, Merzlova NB, Namazova-Baranova LS, Neretina AF, Nikonova VS, Orlov AV, Protasova TA, Semykin SY, Sergienko DF, Simonova OI, Shabalova LA. Cystic fibrosis: definition, diagnostic criteria, treatment section «Diagnosis of cystic fibrosis» (published in shorter version). Pediatria. Journal named after G.N.Speransky. 2017; 96 (2): 90-98. (In Russian)] 
3. Захарова ИН, Яблочкова СВ, Дмитриева ЮА. Известные и неизвестные факты о витамине D. Вопросы современной педиатрии. 2013;12(2):26-31. [Zakharova IN, Yablochkova SV, Dmitrieva YuA. Known and unknown facts about vitamin D. Current Pediatrics. 2013; 12 (2): 26-31. (In Russian)] 
4. Hall WB, Sparks AA, Aris RM. Vitamin D Deficiency in Cystic Fibrosis. International Journal of Endocrinology. 2010: (9). DOI: 10.1155/2010/218691 
5. Национальная программа по оптимизации обеспеченности витаминами и минеральными веществами детей России (и использованию витаминных и витаминно-минеральных комплексов и обогащенных продуктов в педиатрической практике). Союз педиатров России М.: ПедиатрЪ; 2018.152 с. [The national program to optimize the provision of vitamins and minerals of children of Russia (and the use of vitamin and vitamin-mineral complexes and fortified products in pediatric practice) Union of Pediatricians of Russia. Moscow: Pediatr; 2018.152 p. (In Russian)] 
6. Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции» / Союз Педиатров России. М.: ПедиатрЪ; 2018. 96 с. [The national program “Vitamin D insufficiency in children and adolescents of the Russian Federation: modern approaches to correction” / Union of Pediatricians of Russia. Moscow: Pediatr; 2018.96 p. (In Russian)]
7. Захарова ИН, Творогова ТМ, Громова ОА, Евсеева ЕА, Лазарева СИ, Майкова ИД. Недостаточность витамина D у подростков: результаты круглогодичного скрининга в Москве. Педиатрическая фармакология. 2015; 12(5): 528 -531. [Zakharova IN, Tvorogova TM, Gromova OA, Evseyeva EA, Lazareva SI, Maykova ID. Vitamin D Insufficiency in Adolescents: Results of YearRound Screening in Moscow. Pediatric Pharmacology. 2015; 12(5): 528-531. (In Russian)] 
8. Tangpricha V, Kelly A, Stephenson A, Maguiness K, Enders J, Robinson KA. An update on the screening, diagnosis, management, and treatment of vitamin D deficiency in individuals with cystic fibrosis: evidence-based recommendations from the Cystic Fibrosis Foundation. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2012; 97(4):1082-93. DOI 10.1210/jc.2011-3050 
9. Климов ЛЯ, Захарова ИН, Курьянинова ВА, Арутюнян ТМ, Касьянова АН. Статус витамина D у детей юга России в осенне-зимнем периоде года. Медицинский совет. 2015;(14):14-19. [Klimov LA, Zakharova IN, Kuryaninov VA, Arutyunyan TM, Kasyanova AN. Vitamin D status in children of southern Russia in the autumn-winter period of the year. Medical Advice. 2015; (14): 14-19. (In Russian)] 
10. Берестовская ВС, Ларичева ЕС, Хлехлина ЮВ. Внесезонная недостаточность витамина D3 у детей и подростков Москвы. Клиническая лабораторная диагностика. 2012;(12):5-7. [Berestovskaya VS, Laricheva EU, Hlekhlina SE. Off-season vitamin D3 deficiency in children and adolescents of Moscow. Clinical Laboratory Diagnostics. 2012;(12): 5-7. (In Russian)] 
11. Кондратьева ЕИ, Жекайте ЕК, Шмарина ГВ, Никонова ВС, Воронкова АЮ, Шерман ВД, Костюк СВ. Содержание витамина D в разные периоды года при муковисцидозе у пациентов Московского региона. Вопросы детской диетологии. 2017; (4):21-27. [Kondratyeva EI, Zhekayte EK, Shmarina GV, Nikonova VS, Voronkova AYu, Sherman VD, Kostyuk SV. Vitamin D levels at different periods of the year in patients with cystic fibrosis living in the Moscow region. Pediatric Nutrition. 2017; 15(4): 21–27. (In Russian)] 
12. Кондратьева ЕИ, Цирульникова ОМ, Воронкова АЮ, Маломуж ОИ, Ильенкова НА, Каширская НЮ, Шерман ВД. Цирроз и опыт трансплантации печени у детей и подростков при муковисцидозе. Педиатрия. 2017; 96 (6): 36-47. [Kondrateva EI, Tsirulnikova OM, Voronkova AY, Malomuzh OI, Il’enkova ON, Kashirskaya NU, Sherman VD. Cirrhosis and liver transplantation experience in children and adolescents with cystic fibrosis. Pediatriya.2017; 96 (6): 36-47. (In Russian)] 
13. Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, Wolfe S, Steinkamp G, Heijerman HG. Robberecht E, Doring G. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. Journal of Сystic Fibrosis. 2002; (1): 51-75. DOI: 10.1016/S1569-1993(02)00032-2 
14. Van der Sluis IM, Hop W, van Leeuwen J, Pols H, de Muinck Keizer-Schrama S. A cross-sectional study on biochemical parameters of bone turnover and vitamin D metabolites in healthy Dutch children and young adults. Hormone Research in Paediatrics. 2002; 57(5-6): 170-179. DOI: 10.1159/000058378 
15. Guillеmаnt J, Tаuрin Р. Vitаmin D stаtus during рubеrty in Frеnсh hеаlthy mаlе аdоlеsсеnts. Оstеороrоsis International. 1999;10(3):222–225. DOI 10.1007/ s001980050219 
16. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2011; 96 (7): 1911–1930. DOI: 10.1210/jc.2011-0385 
17. Rucker D, Allan JA, Fick GH, Hanley DA. Vitamin D insufficiency in a population of healthy western Canadians. Canadian Medical Association Journal. 2002; 166 (12):1517-1524.

Цель исследования Определение состава и роли вкДНК и нуклеазной активности плазмы крови при поражении дыхательных путей у детей, больных муковисцидозом.
Материал и методы. Проводилось исследование концентрации вкДНК и эндонуклеазной активности в плазме детей с муковисцидозом.
Концентрация плазменной вкДНК исследована у 115 детей, а уровень нуклеазная активности у 117 больных и 49 здоровых детей соответствующего возраста и пола. ВкДНК выделяли методом фенольной экстракции.
Результаты. Показатель вкДНК оказался ниже значений группы здоровых детей (p< 0,05). Также отмечалось снижение нуклеазной активности
при обострении бронхолегочного процесса (p<0,05) При снижении функции легких (ОФВ1 < 80 %) концентрация вкДНК понижалась. Больные со сниженной функцией легких и повышенной потребностью в бронходилататорах имели низкую нуклеазную активность.
Заключение. Изменение концентрации и состава вкДНК, а также уровень нуклеазной активности у больных МВ может иметь значение для
прогнозирования тяжести течения заболевания. Расшифровка качественного состава вкДНК при муковисцидозе требует дальнейшего изучения для определения его роли в развитии хронического воспалительного процесса. Изучение вкДНК и нуклеазной активности при МВ может быть использовано в разработке нового патогенетического лечения.

1. Luke JJ, Oxnard GR, Paweletz CP, Camidge DR, Heymach JV, Solit DB, Johnson BE. Realizing the Potential of Plasma Genotyping in an Age of Genotype-Directed Therapy. JNCI: Journal of the National Cancer Institute. 2014; 106 (8): dju214. DOI:10.1093/jnci/dju214 
2. Galeazzi M, Morozzi G, Piccini M, Chen J, Bellisai F, Fineschi S, Marcolongo R. Dosage and characterization of circulating DNA: Present usage and possible applications in systemic autoimmune disorders. Autoimmunity Reviews. 2003; (2): 50–55. DOI:10.1016/S1568- 9972(02)00101-5 
3. Gormally E, Hainaut P, Caboux E, Airoldi L, Autrup H, Malaveille C, Vineis P. Amount of DNA in plasma and cancer risk: A prospective study. International Journal of Cancer. 2004; (111): 746–749. DOI:10.1002/ijc.20327 
4. Козлов ВА. Свободная внеклеточная ДНК в норме и при патологии. Медицинская иммунология. 2013;15(5):399-412. [Kozlov VА. Free extracellular DNA in normal state and under pathological conditions. Medical Immunology (Russia). 2013;15(5):399-412. (In Russian)] 
5. Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей / Под ред. Л.С. Намазовой-Барановой. Союз педиатров России. 2016. [Clinical recommendations. Cystic fibrosis (cystic fibrosis) in children. Union of Pediatricians of Russia. 2016. (In Russian)] 
6. Polgar G, Varuni P. Pulmonary Function Testing In Children: Techniques and Standards. Philadelphia (Pa.): Saunders;1971. 273 p. 
7. Quanjer PH, Tammeling GJ, Cotes JE, Pedersen OF, Peslin R, Yernault JC. Lung volumes and forced ventilatory flows. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society. European Respiratory Society. 1993; 6(16): 5-40. DOI: 10.1183/09041950.005s1693 
8. Костюк CВ, Замулаева ИА, Агапова РК, Ермаков AB, Саенко AC, Орлова НВ, Смирнова СГ, Вейко HH, Спитковский ДМ. Изменение свойств внеклеточной ДНК периферической крови и частоты TCR-мутантных клеток при действии на организм человека ионизирующей радиации. Радиационная биология. Радиоэкология. 2008; (48): 5-13. [Kostyuk SV, Zamulaeva IA, Agapova RK, Ermakov AV, Saenko AS, Orlova NV, Smirnova SG, Vejko NN, Spitkovskij DM. Changes in the properties of peripheral blood extracellular DNA and the frequency of TCR-mutant cells when ionizing radiation acts on the human body. Radiation Biology. Radioecology. 2008; (48): 5- 13. (In Russian)] 
9. Костюк СВ, Малиновская ЕМ, Ермаков АВ, Смирнова ТД, Каменева ЛВ, Чвартацкая ОВ, Лосева ПА, Ершова ЕС, Любченко ЛН, Вейко НН. Фрагменты внеклеточной ДНК усиливают транскрипционную активность генома мезенхитмальных стволовых клеток человека, активируют TLR-зависимый сигнальный путь и ингибируют апоптоз. Биомедицинская химия. 2012; 58 (6): 673-683. [Kostyuk SV, Malinovskaya EM, Ermakov AV, Smirnova TD, Kameneva LV, CHvartackaya OV, Loseva PA, Ershova ES, Lyubchenko LN, Vejko NN. Fragments of extracellular DNA enhance the transcriptional activity of the human mesenchymal stem cell genome, activate the TLR-dependent signaling pathway and inhibit apoptosis. Biomedical Chemistry. 2012; 58 (6): 673-683. (In Russian)] 
10. Pisetsky DS. The Origin and Properties of Extracellular DNA: From PAMP to DAMP. Clinical immunology (Orlando, Fla). 2012;144(1):32-40. DOI:10.1016/j. clim.2012.04.006 
11. Peters DL, Pretorius PJ. Origin, translocation and destination of extracellular occurring DNA — A new paradigm in genetic behavior. Clinica Chimica Acta. 2011; 412(11-12):806-11. DOI:10.1016/j.cca.2011.01.026 
12. Gahan PB, Swaminathan R. Circulating nucleic acids in plasma and serum. Recent developments. Annals of the New York Academy of Sciences. 2008; (1137): 1–6. DOI: 10.1196/annals.1448.050 
13. Kostyuk SV, Tabakov VJ, Chestkov VV, Konkova MS, Glebova KV, Baydakova GV, Ershova ES, Izhevskaya VL, Baranova A, Veiko NN. Oxidized DNA induces an adaptive response in human fibroblasts. Mutation Research - Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 2013;7(47): 6–18. 
14. Вейко НН, Костюк CВ, Шубаева НО, Иванова СМ, Сперанский АИ. Изменение свойств внеклеточной ДНК периферической крови при ревматоидном артрите. Иммунология. 2007; 28 (3): 389–394. [Vejko NN, Kostyuk CV, SHubaeva NO, Ivanova SM, Speranskij AI. Changes in the properties of peripheral blood extracellular DNA in rheumatoid arthritis. Immunology. 2007; 28 (3): 389–394. (In Russian)] 
15. Беседнова НН, Касьяненко ЮИ, Эпштейн ЛМ, Гажа АК. Иммунотропные свойства дезоксирибонуклеиновой кислоты из молок лососевых рыб. Антибиотики и химиотерапия. 1999; (10): 13. [Besednova NN, Kas’yanenko YuI, Ehpshtejn LM, Gazha AK. Immunotropic properties of deoxyribonucleic acid from salmon milt. Antibiotics and Chemotherapy. 1999; (10): 13. (In.Russian)]

Цель исследования. Изучить особенности и разнообразие спектра патогенных генетических вариантов гена CFTR (ABCC7) у российских пациентов с МВ, представленных в Регистре больных муковисцидозом (МВ) Российской Федерации (РФ) 2017г.
Материал и методы. Проанализированы результаты генотипирования, включавшего анализ частых патогенных генетических вариантов,
секвенирование кодирующей последовательности, поиск генных перестроек гена CFTR, 3096 больных из 81 региона-субъекта Российской Федерации, представленных в Регистре больных МВ в РФ 2017 г.
Результаты. Выявлено 196 патогенных генетических вариантов гена CFTR. Суммарная доля 11 генетических вариантов c.1521_1523delCTT
(F508del), c.54-5940_273+10250del21kb (CFTRdele2,3), c.274G>A (E92K), c.2012delT (2143delT), c.3718-2477C>T (3849+10kbC->T), c.3846G>A (W1282X), c.2052_2053insA (2184insA), c.1545_1546delTA (1677delTA), c.3909C>G (N1303K), c.1624G>T (G542X), c.413_415dupTAC (L138ins) составляет 75,6 %. 102 редких вариантов обнаружены однократно, 29 – дважды. Как в спектре, так и по частоте у пациентов в РФ преобладают варианты, приводящие к серьезным нарушениям функции белка CFTR (I, II, III классы). 44 генетических варианта не внесены в базы CFTR1 и CFTR2.
Заключение. На основании данных Регистра 2017 года определены спектр и относительные частоты патогенных вариантов последовательности гена CFTR у российских больных МВ; описано их распределение в зависимости от класса и типа. Выявлены генетические варианты, ранее не описанные в базах CFTR1 и CFTR2. Полученные результаты могут использоваться для оптимизации генетического консультирования и клинической работы с семьями, отягощенными МВ, а также для дальнейших исследований патогенетической значимости ранее не описанных генетических вариантов гена CFTR.

1. Strausbaugh SD, Davis PB. Cystic fibrosis: a review of epidemiology and pathobiology. Clinical Chest Medicine. 2007;(28):279–88. DOI: 1016/j.ccm.2007.02.011 
2. The Cystic Fibrosis Mutation Database. Accessed December 25, 2018. http://www.genet.sickkids.on.ca 
3. EXAC The Exome Aggregation Consortium (Exac) Database. Accessed December 25, 2018. http://exac.broadinstitute.org/gene/ENSG00000001626 
4. De Boeck K, Vermeulen F, Dupont L. The diagnosis of cystic fibrosis. Presse Medicale. 2017;46(6 Pt 2):e97-e108. DOI: 1016/j.lpm.2017.04.010
5. Marson FA, Bertuzzo CS, Ribeiro JD. Classification of CFTR mutation classes. The Lancet. Respiratory Medicine. 2016; 4 (8):37-8. DOI:1016/S2213-2600(16)30188-6 
6. Петрова НВ, Кондратьева ЕИ, Красовский СА, Поляков АВ, Иващенко ТЭ, Павлов АЕ, Зинченко РА, Гинтер ЕК, Куцев СИ, Одинокова ОН, Назаренко ЛП, Капранов НИ, Шерман ВД, Амелина ЕЛ, Ашерова ИК, Гембицкая ТЕ, Ильенкова НА, Каримова ИП, Мерзлова НБ, Намазова–Баранова ЛС, Неретина АФ, Никонова ВС, Орлов АВ, Протасова ТА, Семыкин СЮ, Сергиенко ДФ, Симонова О.И, Шабалова ЛА, Каширская НЮ. Проект национального консенсуса «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия» Раздел «Генетика муковисцидоза. Молекулярно-генетическая диагностика при муковисцидозе». Медицинская генетика. 2016;11(173):29-45. [Petrova NV, Kondratyeva EI, Krasovsky SA, Polyakov AV, Ivachshenko TE, Pav lov AE, Zinchenko RA, Ginter EK, Kutsev SI, Odinokova ON, Nazarenko LP, Kapranov NI, Sherman VD, Amelina EL, Asherova IK, Gembitskaya TE, Ilyenkova NA, Karimova IP, Merzlova NB, Namazova-Baranova LS, Neretina ÀF, Nikonova VS, Orlov AV, Protasova TA, Semykin SY, Sergienko DF, Simonova OI, Shabalova LA, Kashirskaya NY. National Consensus Project «Cystic fibrosis: definition, diagnostic criteria, treatment» Section «Genetics of Cystic Fibrosis. Molecular genetic diagnosis of cystic fibrosis». Medical Genetics. 2016;11(173):P29- 45. (In Russian)] 
7. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, Grody WW, Hegde M, Lyon E, Spector E, Voelkerding K, Rehm HL, ACMG. Laboratory Quality Assurance Committee Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American. College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genetics in Medicine. 2015;17(5):405-424. DOI:1038/gim.2015.30 
8. Рыжкова ОП, Кардымон ОЛ, Прохорчук ЕБ, Коновалов ФА, Масленников АБ, Степанов ВА, Афанасьев АА, Закллязьминская ЕВ, Костарева АА, Павлов АБ, Голуббенок МВ, Поляков АВ, Куцев СИ. Руководство по интерпретации данных, полученных методом массового параллельного секвенирования (MPS). Медицинская генетика. 2017;(7):4-17. [Ryzhkova OP, Kardimon OL, Prohorchuk EB, Konovalov FA, Maslennikov AB, Stepanov VA, Afanasyev AA, Zaklyazminskaya EV, Kostareva AA, PavlovAE, Golubenko MV, Polyakov AV, Kutsev SI. Guidelines for the interpretation of massive sequencing variants. Medical Genetics. 2017;(7):4-17. (In Russian)] 
9. Clinical and Functional Translation of CFTR (CFTR2). Accessed December 25, 2018. https://www.cftr2. org/mutations_history 
10. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2016 год / Под редакцией Красовского СА, Черняка АВ, Воронковой АЮ, Амелиной ЕЛ, Каширской НЮ, Кондратьевой ЕИ, Гембицкой ТЕ. М.: МЕДПРАКТИКА-М; 2018. 64 с. [Register of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation. 2016. Edited by Krasovsky S A, Chernyak AV, Voronkova AYu, Amelina EA, Kashirskaya NYu, Kondratieva EI, Gembitskaya TE. Moscow: MEDPRAKTIKA-M; 2018. 64 p. (In Russian)] 
11. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2015 год / Под редакцией Кондратьевой ЕИ, Красовского СА, Воронковой АЮ, Амелиной ЕЛ, Черняка АВ, Каширской НЮ. М. : МЕДПРАКТИКА-М; 2016. 72 с. [Register of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation. 2015. Edited By Kondrateva EI, Krasovsky SA, Voronkova AYu, Amelina EL, Chernyak AV, Kashirskaya NYu. Moscow: MEDPRAKTIKA-M; 2016. 72 p. (In Russian)] 
12. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2014 год. М. : МЕДПРАКТИКА- М; 2015. 64 с. [Register of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation. 2014. Moscow: MEDPRAKTIKA – M; 2015. 64 p. (In Russian)] 
13. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2013 год. М.: МЕДПРАКТИКА-М; 2015. 64 с. [Register of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation. 2013. Moscow: MEDPRAKTIKA-M; 2015. 64 p. (In Russian)] 
14. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2012 год. Ссылка активна на 25.12.2018. [Register of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation. 2012. Assessed December 25, 2018. (In Russian)] http://mukoviscidoz.org/doc/registr/ Registr_2012_27.02.pdf 
15. Кондратьева ЕИ, Мельяновская ЮЛ, Шерман ВД, де Йонге ХР, Ефремова АС, Бухарова ТБ, Гольдштейн ДВ, Зодьбинова АЭ. Функциональные методы диагностики нарушений гена CFTR и его продукта (Обзор литературы). Вопросы Практической Педиатрии. 2018;13(4):50– 64. [Kondratieva EI, MeljanovskayaYuL, Sherman VD, de Yonge XP, Efremova AS, Bukharova TB, Goldstein DV, Zodbinova AE. Functional methods for the diagnosis of disorders of the CFTR gene and its product (Review). Voprosy Practicheskoy Pediatriy (Questions of Practical Pediatrics). 2018;13(4):50-64. (In Russian)] 
16. Castellani C, Cuppens H, Macek MJr, Cassiman JJ, Kerem E, Durie P, Tullis E, Assael BM, Bombieri C, Brown A, Casals T, Claustres M, Cutting GR, Dequeker E, Dodge J, Doull I, Farrell P, Ferec C, Girodon E, Johannesson M, Kerem B, nowles M, Munck A, Pignatti PF, Radojkovic D, Rizzotti P, Schwarz M, Stuhrmann M, Tzetis M, Zielenski J, Elborn JS. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. Journal of Cystic Fibrosis. 2008;7(3):179-196. DOI: 10.1016/j.jcf.2008.03.009 
17. FDA approves Kalydeco to treat rare form of cystic fibrosis (Press release). Food and Drug Administration, 31 January 2011. Assessed December 25, 2018. https://www. prnewswire.com/news-releases/fda-approves-kalydeco-totreat-rare-form-of-cystic-fibrosis-138405949.html 
18. Vertex Wins Approval for Kalydeco to Treat Cystic Fibrosis. Bloomberg Businessweek. Retrieved 24 June 2012. Assessed December 25, 2018. https://www.bloomberg.com/ businessweek/news/2012-01-31/vertex-wins-approval-forkalydeco-to-treat-cystic-fibrosis.html 
19. Cohen D, Raftery J. Paying twice: questions over high cost of cystic fibrosis drug developed with charitable funding. BMJ. 2014; (348): g1445. DOI:10.1136/bmj.g1445 
20. Study of Ataluren (PTC124) in Cystic Fibrosis Assessed December. 25, 2018. https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT02107859 
21. Van Goor F, Hadida S, Grootenhuis PD, Burton B, Stack JH, Straley KS, Decker CJ, Miller M, McCartney J, Olson ER, Wine JJ, Frizzell RA, Ashlock M, Negulescu PA. Correction of the F508del-CFTR protein processing defect in vitro by the investigational drug VX-809. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011;108(46):18843–18848. DOI: 10.1073/pnas. 1105787108 
22. Study of VX-809 alone and in combination with VX770 in cystic fibrosis (CF) patients homozygous or heterozygous for the F508del-CFTR mutation. Assessed December. 25, 2018. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01225211?term=ivacaftor&intr=ivacaftor&ra nk=4. 
23. Van GF, Burton B, Hoffman BJ. Effect of ivacaftor on CFTR forms with missense mutations associated with defects in protein processing or function. Journal of Cystic Fibrosis. 2014; 3:29–36. DOI: 10.1016/j.jcf.2013.06.008

Цель исследования. Применить метод определения разницы кишечных потенциалов (ОРПК) и метод кишечных органоидов (КО) для определения патогенетической роли редких или вновь обнаруженных генетических вариантов гена CFTR.
Материал и методы. Проанализированы данные ДНК диагностики пациентов РФ на основе регистра 2017 г, включая секвенирование. Из
3096 больных муковисцидозом РФ генетическое исследование проведено 92,4% больным. Всего выявлено 196 генетических варианта и 94 из
них неоднократно. 44 генетических варианта не встречаются в базах CFTR 1 и 2 и требуют описания фенотипа и подтверждения клинической
значимости с помощью тестов, характеризующих работу CFTR канала, как метод ОРКП, а так же метод кишечных органоидов.
Результаты. Получено несколько культур кишечных органоидов от здоровых людей, от пациента с подозрением на муковисцидоз и больного с генотипом F508del/F508del (c.[1521_1523delCTT];[1521_1523delCTT]). Параллельно использовали метод ОРКП. Оба метода показали однонаправленные результаты. Метод ОРКП показал разнонаправленные результаты теста для пациента с муковисцидозом (генотип F508del/ F508del (c.[1521_1523delCTT];[1521_1523delCTT]) и ребенка с подозрением на муковисцидоз. Результаты теста последнего совпадали с данными, полученными при использовании биоптата кишечника здоровых добровольцев. Морфология полученных культур КО отражает функцию CFTR. Для доказательства работы и надежности форсколинового теста использовали культуру F508del/F508del (c.[1521_1523delCTT];[1521_1523delCTT]). Было показано, что совместное применение корректора VX-809 и потенциатора VX-770 белка CFTR восстанавливает его синтез и проводимость в эпителиальных клетках кишечных органоидов.
Заключение. Таким образом, первый опыт применения методов оценки функциональности анионного канала CFTR у пациентов с установленным
и предполагаемым диагнозом муковисцидоза, показал их перспективность, как для диагностических целей, так и для персонифицированного подбора модуляторов CFTR. Результаты, полученные при помощи ОРКП и КО, совпадают.

1. Капранов НИ, Каширская НЮ. Муковисцидоз. М: Медпрактика-М; 2014. 672 с. [Kapranov NI, Kashirskaya NU. Cystic fibrosis. Moscow: Medpraktika-M, 2014. 672 p. (In Russian)]
2. Gibson LE, Cooke RE. A test for concentration of electrolytes in sweat in cystic fibrosis of the pancreas utilizing pilocarpine by iontophoresis. Pediatrics. 1959; (129):892-7. 
3. Кондратьева ЕИ, Петрова НВ, Красовский СА, Зинченко РА, Поляков АВ, Иващенко ТЭ, Гинтер ЕК, Одинокова ОН, Назаренко ЛП, Каширская НЮ, Амелина ЕЛ, Воронкова АЮ, Адян ТА, Павлов АЕ, Старинова МА, Куцев СИ. Характеристика мутаций больных муковисцидозом Российской федерации по данным регистра 2017 года и возможности таргетной терапии. Вопросы практической педиатрии. 2018;13(6):58-66. [Kondratyeva EI, Petrova NV, Krasovsky SA, Zinchenko RA, Polyakov AV, Ivashchenko TE, Ginter EC, Odinokova ON, Nazarenko LP, Kashirskaya NU, Amelina EL, Voronkova AY, Adyan TA, Pavlov AE, Starinova MA, Kutsev SI. Characterization of mutations in patients with cystic fibrosis of the Russian Federation according to the 2017 register and the possibility of targeted therapy. Voprosy Prakticheskoj Pediatrii. 2018; 13(6):58-66.(In Russian)] 
4. Rowe SM, Clancy JP, Wilschanski M. Nasal potential difference measurements to assess CFTR ion channel activity. Methods In Molecular Medicine. 2011; (741): 69-86. DOI: 10.1007/978-1-61779-117-8_6 
5. Кондратьева ЕИ, Мельяновская ЮЛ, Шерман ВД, De Jonge HR, Ефремова АС, Бухарова ТБ, Гольдштейн ДВ, Зодьбинова АЭ. Функциональные методы диагностики нарушений гена CFTR и его продукта (литературный обзор). Вопросы практической педиатрии. 2018; 13(4): 50–64 [Kondratyeva EI, Melyanovskaya YuL, Sherman VD, De Jonge HR, Efremova AS, Bukharova TB, Goldshtein DV, Zod’binova AE. Functional methods of diagnosing disorders of the CFTR gene and its product. Voprosy Prakticheskoj Pediatrii. 2018; 13(4): 50–64. (In Russian)] 
6. Hug MJ, Derichs N, Bronsveld I, Clancy JP: Measurement of ion transport function in rectal biopsies. Methods in Molecular Biology. 2011; (741): 87-107. DOI: 10.1007/978-1-61779-117-8_7 
7. Derichs N, Pinders-Kessler L, Bronsveld I, Scheinert S, Rückes-Nilges C, de Jonge H, Nährlich L: Multicenter European Standardization and reference values for intestinal current measurement in rectal biopsies. Pediatric Pulmonology. 2013; 48 (36): 300 DOI: 10.1371/journal.pone.0073905 
8. Schüler D, Sermet-Gaudelus I, Wilschanskic M, Ballmann M, Dechaux M, Edelman A, Hug M, Leal T, Lebacq J, Lebecque P, Lenoir G, Stanke F, Wallemacq P, Tümmler B, Knowles MR. Basic protocol for transepithelial nasal potential difference measurements. Journal of Cystic Fibrosis. 2004; 3(2): 151-155 DOI: 10.1016/j. jcf.2004.05.032 
9. Castellani C, Duff A, Bell S, Heijerman HGM, Munck A, Ratjen F, Sermet-Gaudelus I, Southern KW, Barben J, Flume PA, Hodková P, Kashirskaya N, Kirszenbaum MN, Madge S, Oxley H, Plant B, Schwarzenberg SJ, Smyth AR, Taccetti G, Wagner TOF, Wolfe SP, Drevinek P. ECFS best practice guidelines: the 2018 revision. Journal of Cystic Fibrosis. 2018; (17): 153-178. DOI: 10.1016/j.jcf.2018.02.006 
10. Sousa M, Servidoni MF, Vinagre AM, Ramalho AS, Bonadia LC, Felício V, Ribeiro MA, Uliyakina I, Marson FA, Kmit A, Cardoso SR, Ribeiro JD, Bertuzzo CS, Sousa L, Kunzelmann K, Ribeiro AF, Amaral MD. Measurements of CFTR-mediated Cl-secretion in human rectal biopsies constitute a robust biomarker for cystic fibrosis diagnosis and prognosis. PLoS One. 2012; (7): e47708. DOI: 10.1371/ journal.pone.0047708 
11. Derichs N, Sanz J, Von Kanel T, Stolpe C, Zapf A, Tümmler B, Gallati S, Ballmann M. Intestinal current measurement for diagnostic classification of patients with questionable cystic fibrosis: validation and reference data. Thorax. 2010; (65):594-599. DOI: 10.1136/thx.2009.125088 
12. Hirtz S, Gonska T, Seydewitz HH, Thomas J, Greiner P, Kuehr J, Brandis M, Eichler I, Rocha H, Lopes AI, Barreto C, Ramalho A, Amaral MD, Kunzelmann K, Mall M. CFTR Cl- channel function in native human colon correlates with the genotype and phenotype in cystic fibrosis. Gastroenterology. 2004; (127): 1085-1095. DOI: 10.1053/j.gastro.2004.07.006 
13. Cutting GR Cystic fibrosis genetics: from molecular understanding to clinical application. Nature Reviews Genetics. 2015;16(1):45-56. DOI: 10.1038/nrg3849 
14. Zomer-van OmmenDD, de Poel E, Kruisselbrink E, Oppelaar H, Vonk AM, Janssens HM, van der Ent CK, Hagemeijer MC, Beekman JM. Comparison of ex vivo and in vitro intestinal cystic fibrosis models to measure CFTRdependent ion channel activity. Journal of Cystic Fibrosis. 2018;17(3):316-324. DOI: 10.1016/j.jcf.2018.02.007 
15. Dekkers JF, Berkers G, Kruisselbrink E, Vonk A1, de Jonge HR, Janssens HM, Bronsveld I, van de Graaf EA, Nieuwenhuis EE, Houwen RH, Vleggaar FP, Escher JC, de Rijke YB, Majoor CJ, Heijerman HG, de Winterde Groot KM, Clevers H, van der Ent CK, Beekman JM. Characterizing responses to CFTR-modulating drugs using rectal organoids derived from subjects with cystic fibrosis. Science Translational Medicine. 2016;8(344):344- 384. DOI: 10.1126/scitranslmed.aad8278. 
16. Clancy JP, Cotton CU, Donaldson SH, Solomon GM, VanDevanter DR, Boyle MP, Gentzsch M, Nick JA, Illek B, Wallenburg JC, Sorscher EJ, Amaral MD, Beekman JM, Naren AP, Bridges RJ, Thomas PJ, Cutting G, Rowe S, Durmowicz AG, Mense M, Boeck KD, Skach W, Penland C, Joseloff E, Bihler H, Mahoney J, Borowitz D, Tuggle KL. CFTR modulator theratyping: Current status, gaps and future directions. Journal of Cystic Fibrosis. 2018; pii: S1569-1993(18)30585-X. 
17. Noordhoek J, Gulmans V, van der Ent K, Beekman JM. Intestinal organoids and personalized medicine in cystic fibrosis: a successful patientoriented research collaboration. Current Opinion in Pulmonary Medicine2016;22(6):610-616 DOI: 10.1097/ MCP.0000000000000315. 
18. Ефремова АС, Бухарова ТБ, Каширская НЮ, Гольдштейн ДВ Применение кишечных органоидов для персонализированной диагностики и терапии муковисцидоза. Медицинская генетика. 2018; (9): 3-12 [Efremova AS, Bukharova TB, KashirskayaY, Goldshtein DV Intestinal organoids and their application for personalized diagnostics and treatment of cystic fibrosis. Medical Genetics. 2018; (9): 3-12. (In Russian)] DOI: 10.25557/2073-7998.2018.09.3-12 
19. Derichs N, Sanz J, Von Kanel T, Stolpe C, Zapf A, Tümmler B, Gallati S, Ballmann M. Intestinal current measurement for diagnostic classification of patients with questionable cystic fibrosis: validation and reference data. Thorax; (65): 594-599. DOI: 10.1136/thx.2009.125088 
20. Boj SF, Vonk AM, Statia M. Forskolin-induced swelling in intestinal organoids: an in vitro assay for assessing drug response in cystic fibrosis patients. Journal of Visualized Experiments. 2017;(120). DOI: 10.3791/55159 
21. Семячкина АН, Чухрова АЛ, Воинова ВЮ, Курбатов МБ, Харабадзе МН, Кузнецова СЮ, Новиков ПВ, Поляков АВ Синдром Симпсона-Голаби-Бемеля I типа у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2013; 58(4): 55-60. [Semyachkina AN, Chukhrova AL, Voinova VYu, Kurbatov MB, Kharabadze MN, Kuznetsova SYu, Novikov PV, Polyakov AV SimpsonGolabi-Behmel Syndrome Type I in children. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2013; 58(4): 55-60. (In Russian)] 
22. Maiuri L, Raia V, Kroemer G. Strategies for the etiological therapy of cystic fibrosis. Cell Death And Differentiation. 2017;24(11): 1825-1844. DOI: 1038/ cdd.2017.126. 
23. De la Hoz D, Villamil Osorio M, RestrepoGualteros SM. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulators: Present and future in cystic fibrosis treatment. A review. Archivos Argentinos de Pediatría. 2019;117(2):e131-e136. DOI: 10.5546/aap.2019.eng.e131 
24. Mospan C, Mospan G, Byland E, Whitaker WB, Xiong L, Dunlap J, Canupp K. Drug updates and approvals: 2018 in review. Nurse Practice. 2018;43(12):23-32. DOI: 10.1097/01.NPR.0000547548.63764.6b. 
25. Dekkers JF, van der Ent CK, Beekman JM. Novel opportunities for CFTR-targeting drug development using organoids. Rare Diseases. 2013;1(e27112) DOI: 4161/rdis.27112.

Цель исследования. Обосновать применение комплексного подхода с использованием современных методов идентификации микроорганизмов
для микробиологической диагностики ХИЛ у больных муковисцидозом и подтвердить его эффективность.
Материал и методы. Исследованы 2300 мазков из зева и образцов мокроты от больных МВ и штаммы S. aureus, P. aeruginosa, Bcc и Achromobacter spp., выделенные от больных МВ с 2006 по 2018гг. Использовали бактериологические, биохимические и молекулярно-генетические методы, а также MALDI-TOF.
Результаты. Показано, что применение только классических бактериологических методов не обеспечивают достоверную этиологическую диагностику. Установлено, что наиболее трудно с помощью бактериологических методов является идентификация бактерий Achromobacter spp. и Burkholderia cepacia complex. В результате исследования с помощью MALDI-BIOTYPERtm был о идентифицировано 90 видов бактерий, которые были выделены из зева и мокроты больных муковисцидозом. Изоляты Achromobacter spp., выделенные от российских больных МВ, с помощью MALDI-BIOTYPERtm были отнесены к A. ruhlandii, A. xylosoxidans, A. insolitus, A. piechaudii, A. insuavis, A. spanius, среди которых 76 % принадлежали к виду A. ruhlandii и 7,2 % к виду A. xylosoxidans. Для дифференциации бактерий Всс и Achromobacter spp. до вида необходимо использовать мультилокусное секвенирование (MLST) или однолокусное секвенированине генов nrdA765, gltB, blaOXA (для Achromobacter spp.) и gyrB, hisA, fur (для Всс). C помощью MLST среди изолятов Burkholderia cepacia complex (Всс) были идентифицированы 4 вида: B. cenocepacia, B. cepacia, B. contaminans и B. multivorans. Из них 83,3 % принадлежали к виду B. cenocepacia. В результате MLST штаммов P. aeruginosa удалось установить, что среди больных МВ циркулирует международный эпидемический клон – ST235, который был причиной госпитальных инфекций в медицинских учреждениях различных стран. MLST позволило выявить генотипы В. cenocepacia ST709 и ST208, A. ruhlandii ST36 и S. aureus ST8 и подтвердить их эпидемическую значимость для больных МВ в России.
Заключение. Комплексный подход с использованием MALDI-TOF, амплификации и секвенирования специфических генов, 16SрРНК
секвенирования, MLST и секвенирования полного генома (WGS) позволяет идентифицировать возбудителей с максимальной достоверностью, а также установить их эпидемическую значимость.

1. Шагинян ИА, Капранов НИ, Чернуха МЮ, Алексеева ГВ, Семыкин СЮ, Аветисян ЛР, Каширская НЮ, Пивкина НВ, Данилина ГА, Батов АБ, Бусуек ГП. Микробный пейзаж нижних дыхательных путей у различных возрастных групп детей, больных муковисцидоз. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2010;(1):15-20. [Shaginyan IA, Kapranov NI, Chernukha MYu, Alexeeva GV, Semikin SYu, Avetisyan LR, Kashirskaya NYu, Pivkina NV, Danilina GA, Batov AB, Busuek GP. Microbial landscape of the lower respiratory tract in different age groups of children suffering from cystic fibrosis. Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunnobiology. 2010;(1):15-20. (In Russian)] 
2. Сиянова ЕА, Чернуха МЮ, Аветисян ЛР, Шагинян ИА, Прилипов АГ, Усачев ЕВ, Кондратьева ЕИ, Припутневич ТВ, Гордеев АБ, Каширская НЮ, Капранов НИ, Ильенкова НА, Красовский СА, Шерман ВД, Воронкова АЮ, Амелина ЕЛ, Усачева МВ. Мониторинг хронической инфекции легких у больных муковисцидозом, вызванной бактериями Pseudomonas аeruginosa. Педиатрия. 2018; 97 (2): 77-86. [Siyanova EA, Chernuha MYu, Avetisyan LR, Shaginyan IA, Prilipov AG, Usachev EV, Kondrateva EI, Priputnevich TV, Gordeev AB, Kashirskaya NYu, Kapranov NI, Ilenkova NA, Krasovskiy SA, Sherman VD, Voronkova AYu, Amelina EL, Usacheva MV. Monitoring of chronic lung infection in patients with cystic fibrosis caused by Pseudomonas аeruginosa. Pediatria. 2018; 97 (2): 77-86. (In Russian)] 
3. Kahl B, Herrmann M, Everding AS, Koch HG, Becker K, Harms E, Proctor RA, Peters G. Persistent infection with small colony variant strains of Staphylococcus aureus in patients with cystic fibrosis. The Journal of Infectious Diseases. 1998;177(4):1023-9. 
4. Kiska DL, Kerr A, Jones MC, Caracciolo JA, Eskridge B, Jordan M, Miller S, Hughes D, King N, Gilligan PH. Accuracy of four commercial systems for identification of Burkholderia cepacia and other Gramnegative non-fermenting bacilli recovered from patients with cystic fibrosis. Journal of Clinical Microbiology. 1996; (34): 886-891. DOI:1128/JCM.43.8.4070-4075.2005 
5. Wellinghausen N, Köthe J, Wirths B, Sigge A, Poppert S. Superiority of molecular techniques for identification of Gram-negative, oxidase-positive rods, including morphologically nontypical Pseudomonas aeruginosa, from patients with cystic fibrosis. Journal of Clinical Microbiology. 2005;43(8):4070-5. 
6. Чернуха МЮ, Шагинян ИА, Жуховицкий ВГ, Аветисян ЛР, Кулястова ДГ, Сиянова ЕА, Медведева ОС, Поляков НБ, Соловьев АИ, Грумов ДА, Кондратьева ЕИ, Каширская НЮ, Капранов НИ, Шерман ВД, Воронкова АЮ, Никонова ВС, Амелина ЕЛ, Красовский СА, Усачева МВ. Применение системы MALDI Biotyper и алгоритма микробиологической диагностики для идентификации неферментирующих микроорганизмов, выделенных из дыхательных путей у больных муковисцидозом. Клиническая микробиология и антимикробная xимиотерапия. 2017;19(4):327- 334. [Chernuha MYu, Shaginyan IA, Zhikhovitsky VG, Avetisyan LR, Kuliastova DG, Siyanova EA, Medvedeva OS, Poliakov NB, Soloviev AI, Grumov DA, Kondrateva EI, Kashirskaya NYu, Kapranov NI, Sherman VD, Voronkova AYu, Nikonova VS, Amelina EL, Krasovskiy SA, Usacheva MV. Use of the MALDI Biotyper system and the microbiological diagnosis algorithm for identification of nonfermenting bacteria isolated from respiratorytract in cystic fibrosis patients. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2017;19(4):327-334. (In Russian)] 
7. Curran B, Jonas D, Grundmann H, Pitt T, Dowson CG. Development of a multilocus sequence typing scheme for the opportunistic pathogen Pseudomonas aeruginosa. Journal of Clinical Microbiology. 2004;42(12):5644-9. DOI:1128/JCM.42.12.5644-5649.2004 
8. Zueter AR, Rahman ZA, Abumarzouq M, Harun A. Expanded Multilocus Sequence Typing for Burkholderia Species. BMC Infectious Diseases. 2018; 18(1):5. DOI:10.1186/s12879-017-2912-9 
9. Воронина ОЛ, Кунда МС, Аксенова ЕИ, Орлова АА, Чернуха МЮ, Лунин ВГ, Амелина ЕЛ, Чучалин АГ, Гинцбург АЛ. Экспресс-диагностика микроорганизмов, поражающих дыхательные пути больных муковисцидозом. Клиническая лабораторная диагностика. 2013; (11): 53-57. [Voronina OL, Kunda MS, Aksenova EI, Orlova AA, Tchernukha MYu, Lunin VG, Amelina EL, Tchutchalin AG, Ginzburg AL. The express diagnostic of microorganisms affecting respiratory tract of patients with mucoviscidosis. Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2013; (11): 53-57. (In Russian)] 
10. Tablan OC, Carson LA, Cusick LB, Bland LA, Martone WJ, Jarvis WR. Laboratory proficiency test results on use of selective media for isolating Pseudomonas cepacia from simulated sputum specimens of patients with cystic fibrosis. Journal of Clinical Microbiology. 1987; 25(3):485-7. 
11. Kidd TJ, Ramsay KA, Hu H, Bye PTP, Elkins MR, Grimwood K, Harbour C, Marks GB, Nissen MD, Robinson PJ, Rose BR, Sloots TP, Wainwright CE, Bell SC, ACPinCF Investigators 2009. Low rates of Pseudomonas aeruginosa misidentification in isolates from cystic fibrosis patients. Journal of Clinical Microbiology. 2009; 47(5):1503-9. DOI:10.1128/JCM.00014-09 
12. Bittar F, Richet H, Dubus JC, Reynaud-Gaubert M, Stremler N, Sarles J, Raoult D, Rolain JM. Molecular detection of multiple emerging pathogens in sputa from cystic fibrosis patients. PLoS One. 2008; 3(8):e2908. DOI: 10.1371/journal.pone.0002908 
13. Miller MB, Gilligan PH. Laboratory aspects of management of chronic pulmonary infections in patients with cystic fibrosis. Journal of Clinical Microbiology. 2003;41(9):4009-15. 
14. Ramette A, LiPuma JJ, Tiedje JM. Species abundance and diversity of Burkholderia cepacia complex in the environment. Applied and Environmental Microbiology. 2005;71(3):1193-201 
15. Spilker T, Coenye T, Vandamme P, LiPuma JJ. PCRbased assay for differentiation of Pseudomonas aeruginosa from other Pseudomonas species recovered from cystic fibrosis patients. Journal of Clinical Microbiology. 2004;42(5):2074-9. 
16. Whitby PW, Carter KB, Burns JL, Royall JA, LiPuma JJ, Stull TL. Identification and detection of Stenotrophomonas maltophilia by rRNA-directed PCR. Journal of Clinical Microbiology. 2000;38(12):4305-9. 
17. Liu L, Coenye T, Burns JL, Whitby PW, Stull TL, LiPuma JJ. Ribosomal DNA-directed PCR for identification of Achromobacter (Alcaligenes) xylosoxidans recovered from sputum samples from cystic fibrosis patients. Journal of Clinical Microbiology. 2002;40(4):1210-3. 
18. Mason WJ, Blevins JS, Beenken K, Wibowo N, Ojha N, Smeltzer MS.Multiplex PCR Protocol for the Diagnosis of Staphylococcal Infection. Journal of Clinical Microbiology. 2001;39(9):3332-8. 
19. Spilker T, Vandamme P, Lipuma JJ. Identification and distribution of Achromobacter species in cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis. 2013;12(3):298-301. DOI: 10.1016/j.jcf.2012.10.002 
20. Papalia M, Almuzara M, Cejas D, Traglia G, Ramírez MS, Galanternik L, Vay C, Gutkind G, Radice M. OXA-258 from Achromobacter ruhlandii: a SpeciesSpecific Marker. Journal of Clinical Microbiology. 2013;51(5):1602-5. DOI: 10.1128/JCM.03043-12 
21. Воронина ОЛ, Кунда МС, Рыжова НН, Аксенова ЕИ, Семенов АН, Лазарева АВ, Семыкин СЮ, Амелина ЕЛ, Симонова ОИ, Красовский СА, Лунин ВГ, Баранов АА, Чучалин АГ, Гинцбург АЛ. Разнообразие и опасность Achromobacter spp., поражающих дыхательные пути больных муковисцидозом. Пульмонология. 2015;25(4):389-402. [Voronina OL, Kunda MS, Ryzhova NN, Aksenova EI, Semenov AN, Lazareva AV, Semykin SY, Amelina EL, Simonova OI, Krasovskiy SA, Lunin VG, Baranov AA, Chuchalin AG, Gintsburg AL. Diversity and hazard of respiratory infection of Achromobacter spp. in cystic fibrosis patients. Russian Pulmonology. 2015;25(4):389-402. (In Russian)] 
22. Spilker T, Vandamme P, Lipuma JJ. A multilocus sequence typing scheme implies population structure and reveals several putative novel achromobacter species. Journal of Clinical Microbiology. 2012;50(9):3010-5. DOI: 10.1128/JCM.00814-12 
23. Lynch KH, Dennis JJ. Development of a SpeciesSpecific fur Gene-Based Method for Identification of the Burkholderia cepacia Complex. Journal of Clinical Microbiology. 2008;46(2):447-55. 
24. Mahenthiralingam E, Bischof J, Byrne SK, Radomski C, Davies JE, Av-Gay Y, Vandamme P. DNA-based diagnostic approaches for identification of Burkholderia cepacia complex, Burkholderia vietnamiensis, Burkholderia cepacia genomovars I and III. Journal of Clinical Microbiology. 2000;38(9):3165-73. 
25. Moore JE, Millar BC, Xu J, Crowe M, Redmond AO, Elborn JS.Misidentification of a genomovar of Burkholderia cepacia by recA restriction fragment length polymorphism. Journal of Clinical Pathology. 2002;55(4):309-11. 
26. Cesarini S, Bevivino A, Tabacchioni S, Chiarini L, Dalmastri C. RecA gene sequence and Multilocus Sequence Typing for species-level resolution of Burkholderia cepacia complex isolates. Letters in Applied Microbiology. 2009;49(5):580-8. DOI: 10.1111/j.1472- 765X.2009.02709.x 
27. Аветисян ЛР, Воронина ОЛ, Чернуха МЮ, Кунда МС, Габриелян НИ, Лунин ВГ, Шагинян ИА. Персистенция штаммов Pseudomonas aeruginosa среди пациентов ФНЦ трасплантологии и искусственных органов. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2012;(4):99-104. [Avetisyan LR, Voronina OL, Chernukha MYu, Kunda MS, Gabrielyan NI, Lunin VG, Shaginyan IA. Persistence of Pseudomonas aeruginosa strains in patients of Federal Scientific Center of Transplantology and Artificial Organs. Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. 2012;(4):99-104. (In Russian)]
28. Tabacchioni S, Ferri L, Manno G, Mentasti M, Cocchi P, Campana S, Ravenni N, Taccetti G, Dalmastri C, Chiarini L, Bevivino A, Fani R. Use of the gyrB Gene to Discriminate Among Species of the Burkholderia Cepacia Complex. FEMS. Microbiological Letters. 2008; 281(2):175-82. DOI: 10.1111/j.1574-6968.2008.01105.x 
29. Papaleo MC, Perrin E, Maida I, Fondi M, Fani R, Vandamme P. Identification of species of the Burkholderia cepacia complex by sequence analysis of the hisA gene. Journal of Medical Microbiology. 2010;59(10):1163-70. DOI: 10.1099/jmm.0.019844-0 
30. Sherrard LJ, Bell SC, Tunney MM.The role of anaerobic bacteria in the cystic fibrosis airway. Current Opinion in Pulmonary Medicine. 2016;22(6):637-43. DOI: 10.1097/MCP.0000000000000299

Цель исследования. Буркхолдерии – наиболее опасные микроорганизмы для пациентов с муковисцидозом (МВ). Трансмиссивность буркхолдерий
приводит к перекрестному инфицированию и формированию эпидемических штаммов. Совместные усилия врачей, специалистов лабораторной диагностики, ученых способствовали внедрению в практику противоэпидемических мер. Целью данного исследования стал анализ результатов предпринятых мер на выборке часто госпитализируемых пациентов с МВ в период 2014-2018 гг.
Материал и методы. Образцы мокроты и аспирата от 670 пациентов, изолированные культуры буркхолдерий стали объектом исследования
с применением микробиологических методов, масс-спектрометрии (MicroFlex, Bruker) а также молекулярно-генетических подходов для
генотипирования штаммов буркхолдерий. Данные MLST (Multi Locus Sequence Typing) проанализированы с использованием алгоритма goeBURST для установления родства российских генотипов с генотипами, депонированными в базу данных PubMLST.
Результаты. Установлено увеличение видового разнообразия буркхолдерий в последние годы. Бактерии видов B. gladioli, B. stabilis были обнаружены в нижних дыхательных путях пациентов с МВ. B. multivorans, разнообразная в группе взрослых, не зарегистрирована в период наблюдений у детей. Увеличилось разнообразие генотипов, выявляемых буркхолдерий. 5 генотипов 709, 710, 728, 208,903 являются общими для деской и взрослой взрастных групп. Отмечена тенденция к снижению количества случаев инфицирования штаммом эпидемического генотипа 709. Опасение в детской группе вызывает высокая частота встречаемости генотипов 208 и 241.
Заключение. Данные, полученные на выборке, включающей 87 % пациентов, зарегистрированных как хронически инфицированных буркхолдерией, показали эффективность противоэпидемических мер, а также совместных усилий врачей, специалистов лабораторной диагностики и ученых по своевременной диагностике буркхолдерий с применением современных микробиологических и молекулярно-генетических методов.

1. Mahenthiralingam E. Emerging cystic fibrosis pathogens and the microbiome. Paediatric Respiratory Reviews. 2014;15(1):13–5. DOI:10. 1016/j.prrv.2014.04.006 
2. Cystic Fibrosis Foundation (US) Patient Registry Annual Data Report 2017. Accessed March 13, 2019. https://www.cff.org/ 
3. Brazilian Cystic Fibrosis Patient Registry 2011 Annual Report. Accessed March 13, 2019. http://www. cysticfibrosisdata.org/data-registry/brazilian-cystic-fibrosis-registry 
4. Красовский СА, Черняк АВ, Воронкова АЮ, Амелина ЕЛ, Каширская НЮ, Кондратьева ЕИ,. Гембицкая ТЕ. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2016 год. М.: Медпрактика-М; 2018. 64 с. [Krasovsky SA, Chernyak AB, Voronkova AY, Amelina EL, Kashirskaya NY, Kondtatyeva EI, Gembitskaya TE. Registry of Cystic Fibrosis Patients in The Russian Federation. 2016 year. Moscow: Medpraktika-M; 2018. 64 p. 
5. Zlosnik JE, Zhou G, Brant R, Henry DA, Hird TJ, Mahenthiralingam E, Chilvers MA, Wilcox P, Speert DP. Burkholderia species infections in patients with cystic fibrosis in British Columbia, Canada. 30 years’ experience. Annals of the American Thoracic Society. 2015;12(1):70-8. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201408-395OC 
6. Fila L, Dřevínek P. Burkholderia cepacia complex in cystic fibrosis in the post-epidemic period: multilocus sequence typing-based approach. Folia Microbiologica (Praha);62(6):509-514. DOI: 10.1007/s12223-017-0523-x 
7. Симонова ОИ, Воронина ОЛ, Горинова ЮВ, Амелина ЕЛ, Буркина НИ, Лазарева АВ, Кунда МС, Рыжова НН, Черневич ВП. Особенности лечения пациента с муковисцидозом при смешанном микробном инфицировании органов дыхания, в том числе, Pandoraea pnomenusa. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(2): 113-122. [Simonova OI, Voronina OL, Gorinova YuV, Amelina EL, Burkina NI, Lasareva AV, Kunda M.S., Ryzhova N.N., Chernevich V.P. Features of the treatment of the cystic fibrosis patient with mixt microbial respiratory infection, including Pandoraea pnomenusa. Russian Pediatric Journal. 2016; 19(2): 113- 122. (In Russian)] 
8. Voronina OL, Kunda MS, Ryzhova N. N., Aksenova EI, Sharapova NE, Semenov AN, Amelina EL, Chuchalin AG, Gintsburg AL. On Burkholderiales Order Microorganisms and Cystic Fibrosis in Russia. BMC Genomics. 2018, 19(3):74. DOI 10.1186/s12864-018-4472-9 
9. Воронина ОЛ, Кунда МС, Аксенова ЕИ, Орлова АА, Чернуха МЮ, Лунин ВГ, Амелина ЕЛ, Чучалин АГ, Гинцбург АЛ. Экспресс диагностика микроорганизмов, поражающих дыхательные пути больных муковисцидозом. Клиническая лабораторная диагностика. 2013; (11):53-58. [Voronina OL, Kunda MS, Aksenova EI, Orlova AA, Chernukha MY, Lunin VG, Amelina EL, Chuchalin AG, Gintsburg AL. The express diagnostic of microorganisms affecting respiratory tract of patients with mucoviscidosis. Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2013;(11):53–58. (In Russian)] 
10. Spilker T, Baldwin A, Bumford A, Dowson CG, Mahenthiralingam E, LiPuma JJ. Expanded multilocus sequence typing for Burkholderia species. Journal of Clinical Microbiology. 2009;(7): 2607–2610. 
11. The Main Site PubMLST is hosted at The Department of Zoology, University of Oxford, UK, Accessed March 13, 2019. http://pubmlst.org 
12. Voronina OL, Kunda MS, Ryzhova NN, Aksenova EI, Semenov AN, Lasareva AV, Amelina EL, Chuchalin AG, Lunin VG, Gintsburg AL. The variability of the order Burkholderiales representatives in the healthcare units. BioMed Research International. 2015;(2015):680210. DOI:10.1155/2015/68021 
13. Feil EJ, Li BC, Aanensen DM, Hanage WP, Spratt BG. eBURST: inferring patterns of evolutionary descent among clusters of related bacterial genotypes from multilocus sequence typing data. Journal of Bacteriology. 2004;186(5):1518-1530. 
14. Nascimento M, Sousa A, Ramirez M, Francisco AP, Carriço JA, Vaz C. PHYLOViZ 2.0: providing scalable data integration and visualization for multiple phylogenetic inference methods. Bioinformatics. 2017;33(1):128–129. DOI:10.1093/bioinformatics/btw582 
15. Воронина ОЛ, Чернуха МЮ, Шагинян ИА, Кунда МС, Аветисян ЛР, Орлова АА, Лунин ВГ, Авакян ЛВ, Капранов НИ, Амелина ЕЛ, Чучалин АГ, Гинцбург АЛ Характеристика генотипов штаммов Burkholderia cepacia complex, выделенных от больных в стационарах российской федерации. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2013, (2): 20-28. [Voronina O L, Chernukha MYu, Shaginyan IA, Kunda MS, Avetisyan LR, Orlova AA, Lunin VG, Avakyan LV, Kapranov NI, Amelina EL, Chuchalin AG, Gintsburg AL. Characterization of Genotypes for Burkholderia cepacia Complex Strains Isolated from Patients in Hospitals of the Russian Federation. Molecular Genetics, Microbiology and Virology. 2013, 28(2): 64–73. (In Russian)]

Цель исследования. Определить выживаемость больных муковисцидозом, дыхательные пути которых хронически инфицированы Вurkholderia cepacia complex (ВСС) по сравнению с больными муковисцидозом с другой хронической грамотрицательной инфекцией.
Материал и методы. Проанализированы данные взрослых пациентов муковисцидозом, наблюдающихся в НИИ Пульмонологии за 2003-2018 гг.
Проведено ретроспективное продольное сравнительное исследование. Сформировано 2 группы пациентов: – группа «не ВСС» (419 человек),
в которую включены пациенты хронически инфицированные любой грамотрицательная флорой отличной от ВСС, как в монокультуре так
и в сочетании между собой или с S. aureus – группа «ВСС» (138 человека): пациенты с хронической Burkholderia cepacia complex в монокультуре и/или с S. аureus и/или другой грамотрицательной флорой. Длительность инфицирования грамотрицательной флорой была определена основным исследуемым параметром в анализе выживаемости.
Результаты. В группе «ВСС» умерло 48,6 % больных, в группе «не-ВСС» – 25,1 %. Группа «ВСС»: средняя продолжительность инфицирования среди живых составила 9,0 ± 2,9 лет, среди умерших до момента смерти – 6,6 ± 4,0 лет. Группа «не-ВСС»: средняя продолжительность инфицирования среди живых составила 12,4 ± 6,6 лет, среди умерших до момента смерти – 11,6 ± 6,8 лет. Медиана выживаемости с момента инфицирования для группы «ВСС» составила 11,2 (95 % ДИ: 9,55-12,85) лет, для группы «не-ВСС» – 23,8 (95 % ДИ: 21,89-25,71) лет. LogRank Test: χ2= 84,1, р
Заключение. Инфицирование респираторного тракта патогенами Burkholderia cepacia complex значительно уменьшает продолжительность
жизни больных муковисцидозом по сравнению с хронической инфекцией другой грамотрицательной флорой. Таким образом, инфицирование
Burkholderia cepacia complex можно отнести как неблагоприятный прогностический фактор для больных муковисцидозом.

1. Капранов НИ, Каширская НЮ. Муковисцидоз. M.: МЕДПРАКТИКА-М; 2014. 672 с. [Kapranov NI, Kashirskaya NY, Сystic fibrosis. Moscow: MEDPRAKTIKA-M; 2014. 672 p. (In Russian)] 
2. Чернуха МЮ, Аветисян ЛР, Шагинян ИА, Алексеева ГВ, Авакян ЛВ, Каширская НЮ, Капранов НИ, Пивкина НВ, Поликарпова СВ, Кондратьева ЕИ, Семыкин СЮ, Усачева МВ, Красовский СА, Амелина ЕЛ. Фенотипические и генотипические особенности штаммов бактерий Burkholderia cepacia complex, выделенных от больных муковисцидозом. Педиатрия. 2014; 93 (4):24-31. [Сhernukha MY, Avetisyan LR, Shaginiaya IA, Alekseeva GV, Avakyan LV, Kashirskaya NY, Kapranov NI, Pivkina NV, Polikarpova SV, Kondratieva EI, Semikin SY, Usacheva MV, Krasovskiy SA, Amelina EL. Phenotypic and genotypic features of Burkholderia cepacia complex strains isolated from cystic fibrosis patients. Pediatriya. 2014; 93 (4):24-31. (In Russian)] 
3. Govan JR, Brown PH, Maddison J, Doherty CJ, Nelson JW, Dodd M, Greening AP, Webb AK. Evidence for transmission of Pseudomonas cepacia by social contact in cystic fibrosis. Lancet. 1993; (342): 15–9. 
4. HorsleyA, Webb K, Bright-Thomas R, Jones A. Can early Burkholderia cepacia complex infection in cystic fibrosis be eradicated with antibiotic therapy? Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2011;(1):18. DOI: 10.3389/fcimb.2011.00018
5. Chalmers JD, Aliberti S, Polverino E, Vendrell M, Crichton M, Loebinger M, Dimakou K, Clifton I, van der Eerden M, Rohde G, Murris-Espin M, Masefield S, Gerada E, Shteinberg M, Ringshausen F, Haworth C, Boersma W, Rademacher J, Hill AT, Aksamit T, O’Donnell A, Morgan L, Milenkovic B, Tramma L, Neves J, Menendez R, Paggiaro P, Botnaru V, Skrgat S, Wilson R, Goeminne P, De Soyza A, Welte T, Torres A, Elborn JS, Blasi F. The EMBARC European Bronchiectasis Registry: protocol for an international observational study. European Respiratory Journal Open Research. 2016; 2012(1): 00081-2015. 
6. Isles АI, Maclusky I, Corey M, Gold R, Prober C, Fleming P, Levison H. Pseudomonas cepacia infection in cystic fibrosis: an emerging problem. The Journal of Pediatrics.1984; (104):206-210. 
7. Courtney JM, Dunbar KE, McDowell A, Moore JE, Warke TJ, Stevenson M, Elborn JS. Clinical outcome of Burkholderia cepacia complex infection in cystic fibrosis adults. Journal of Cystic Fibrosis. 2004; (3):93-98. 
8. Soni R, Marks G, Henry DA, Robinson M, Moriarty C, Parsons S, Taylor P, Mahenthiralingam E, Speert DP, Bye PT. Effect of Burkholderia cepacia infection in the clinical course of patients with cystic fibrosis: a pilot study in a Sydney clinic. Respirology. 2002; 7(3): 241-5. 
9. Ledson MJ, Gallagher MJ, Jackson M, Hart CA, Walshaw MJ. Outcome of Burkholderia cepacia colonisation in an adult cystic fibrosis centre. Thorax. 2002; 57(2): 142-5. 
10. Courtney JM, Bradley J, Mccaughan J, OConnor TM, Shortt C, Bredlin CP, Bradbury I, Elborn JS. Predictors of mortality in adults with cystic fibrosis. Pediatric Pulmonology. 2007; 42(6): 525-32. 
11. Семыкин СЮ, Постников СС, Поликарпова СВ, Назимов ВП, Чернуха МЮ, Авакян Л.В. Burkholderia cepacia - новaя угроза для больных муковисцидозом. Детская больница. 2013; (2): 52-5. [Semykin SY, Postnikov SS, Polikarpova SV, Nazimov VP, Chernukha MY, Avakyan Burkholderia cepacia-a new threat to patients with cystic fibrosis. Children’s hospital 2013; (2): 52-5. (In Russian)] 
12. Авакян ЛВ, Семыкин СЮ, Пухальская ДА, Шмарина ГВ, Чернуха МЮ, Каширская НЮ. Клинические и иммунологические особенности больных муковисцидозом, хронически инфицированных Burkholderia cepacia complex. Педиатрия. 2014; 93(4): 32-38. [Avakyan LV, Semykin SY, Pukhalskaya DA, Shmarina GV, Chernukha MY, Kashirskaya NY. Clinical and immunological features of patients with cystic fibrosis, chronically infected with Burkholderia cepacia complex. Pediatriya. 2014; 93(4): 32-38. (In Russian)] 
13. Amelina E, Cherniak A, Krasovsky S. Burkholderia cepacia infection in adult cystic fibrosis patients: its impact on lung function and survival. European Respiratory Society. 2010; 36 (54): 4807. 
14. Красовский СА, Черняк АВ, Амелина ЕЛ, Никонова ВС, Воронкова АЮ, Самойленко ВА, Науменко ЖК, Каширская НЮ, Капранов НИ, Шерман ВД, Шабалова ЛА, Чистякова ВП, Симонова ОИ, Семыкин СЮ, Горинова ЮВ, Авакян ЛВ, Петрова НВ, Кусова ЗА, Усачева МВ, Самсонова МВ, Черняев АЛ, Чучалин АГ. Динамика выживаемости больных муковисцидозом в Москве и Московской области за периоды 1992-2001 и 2002-2011гг. Пульмонология. 2012; (3): 79-86. [Krasovskiy SA, Cherniak AV, Amelina EL, Nikonova VS, Voronkova AY, Samoylenko VA, Naumenko GK, Kashirskaya NY, Kapranov NI, Sherman VD, Shabalova LA, Chistyakova VP, Simonova OI, Semykin SY, Gorinova YV, Avakyan LV, Petrova NV, Kusova ZA, Usacheva MV, Samsonova MV, Chernyaev AL, Chuchalin AG. Dynamics of survival of patients with cystic fibrosis in Moscow and the Moscow region for the periods 1992-2001 and 2002-2011. Russian Pulmonology. 2012; (3): 79-86. (In Russian)] 
15. Афанасьева МВ, Красовский СА, Амелина ЕЛ, Черняк АВ, Бутюгина ИН, Грачева ОЮ, Шагинян ИА, Поликарпова СВ, Чернуха МЮ, Аветисян ЛР, Кондратьева ЕИ, Аверьянов АВ. Выживаемость взрослых больных муковисцидозом с хронической инфекцией респираторного тракта, обусловленной микроорганизмами Burkholderia cepacia complex. Практическая пульмонология. 2018; (1): 60-64.[Afanasjeva MV, Krasovskiy SA, Amelina EL, Cherniak AV, Butyugina IN, Grachova OY, Shaginyayn IA, Polikarpova SV, Chernukha MY, Avetisyan LR, Kondratieva EI, Averjyanov AV. Survival of adult patients with cystic fibrosis with chronic respiratory tract infection caused by microorganisms Burkholderia cepacia complex. Practical pulmonology 2018; (1): 60-64. (In Russian)]

Цель исследования. Разработка протокола получения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) и создание линии ИПСК,
полученной из клеток от пациента с муковисцидозом, вызванным гомозиготной мутацией F508del.
Материал и методы. ИПСК получали путем репрограммирования культивированных фибробластов кожи пациента с муковисцидозом с помощью вируса Сендай. Наличие мутации в гене CFTR в фибробластах и полученных ИПСК подтверждали методом секвенирования ДНК по Сэнгеру. Полученный клон ИПСК культивировали до стадии эмбриоидных телец и после спонтанной дифференцировки окрашивали иммуноцитохимически. Анализ экспрессии генов в полученной линии ИПСК проводили с помощью иммуноцитохимического окрашивания и полимеразной цепной реакции, сопряженной с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). Для подтверждения отсутствия хромосомных перестроек проводили анализ кариотипа полученных ИПСК.
Результаты. Полученная линия ИПСК демонстрировала морфологию эмбриональных стволовых клеток. Клетки имели нормальный кариотип
46,XY, специфично окрашивались антителами на маркеры плюрипотентности (Oct4, Nanog, TRA-1-81 и SSEA-4) в иммуноцитохимическом анализе, а также демонстрировали экспрессию маркеров плюрипотентности (OCT4, NANOG и FOXD3) в ОТ-ПЦР. В культуре дифференцированных ИПСК выявлены клетки, положительно окрашенные антителами на маркеры трех зародышевых листков - эктодермы (b-III-тубулин), мезодермы (фибронектин) и энтодермы (α-фетопротеин).
Заключение. Таким образом, нами отработан протокол получения и характеризации ИПСК и создана линия ИПСК, а также подтверждена их
функциональная и фенотипическая плюрипотентность.

1. Nazareth D, Walshaw M. Coming of age in cystic fibrosis - transition from paediatric to adult care. Clinical Medicine. 2013;13(5):482–6. DOI: 10.7861/clinmedicine.13-5-482 
2. Amaral MD. Novel personalized therapies for cystic fibrosis: treating the basic defect in all patients. Journal of Internal Medicine. 2015;277(2):155–166. DOI: 10.1111/ joim.12314 
3. Burney T, Davies J. Gene therapy for the treatment of cystic fibrosis. The Application of Clinical Genetics. 2012;(5):29–36. DOI: 10.2147/TACG.S8873 
4. Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006;126(4): 663–76. DOI: 10.1016/j.cell.2006.07.024 
5. Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichisaka T, Tomoda K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell. 2007;131(5): 861–72. DOI: 10.1016/j. cell.2007.11.019 
6. Maherali N, Hochedlinger K. Guidelines and techniques for the generation of induced pluripotent stem cells. Cell Stem Cell. 2008;3(6):595–605. DOI: 10.1016/j. stem.2008.11.008 
7. Новосадова ЕВ, Некрасов ЕД, Честков ИВ, Сурдина АВ, Васина ЕМ, Богомазова АН, Мануилова ЕС, Арсеньева ЕЛ, Симонова ВВ, Коновалова ЕВ, Федотова ЕЮ, Абрамычева НЮ, Хаспеков ЛГ, Гривенников ИА, Тарантул ВЗ, Киселев СЛ, Иллариошкин СН. Платформа для изучения молекулярных и клеточных механизмов болезни Паркинсона на основе индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека. Современные технологии в медицине. 2016: 8(4): 157–166. [Novosadova EV, Nekrasov ED, Chestkov IV, Surdina AV, Vasina EM, Bogomazova AN, Manuilova ES, Arsenyeva EL, Simonova VV, Konovalova EV, Fedotova EYu, Abramycheva NYu, Khaspekov LG, Grivennikov IA, Tarantul VZ, Kiselev SL, Illarioshkin SN. A platform for studying of molecular and cellular mechanisms of Parkinson’s disease based on human induced pluripotent stem cells. Modern Technologies in Medicine. 2016;8(4):157–166. (In Russian)] DOI: http:// doi.org/10.17691/stm2016.8.4.20 
8. Blelloch R, Venere M, Yen J, Ramalho-Santos M. Generation of induced pluripotent stem cells in the absence of drug selection. Cell Stem Cell. 2007;1(3):245–247. DOI:10.1016/j.stem.2007.08.008 
9. Al Abbar A, Nordin N, Ghazalli N, Abdullah S. Generation of induced pluripotent stem cells by a polycistronic lentiviral vector in feeder- and serum- free defined culture. Tissue Cell. 2018;(55):13-24. DOI: 10.1016/j. tice.2018.09.004. 
10. Медведев СП, Шевченко АИ, Закиян СМ. Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки: проблемы и перспективы применения в заместительной клеточной терапии. Acta naturae (русскоязычная версия). 2010. 2 (5):18-28. [Medvedev SP, Shevchenko AI, Zakian SM. Induced Pluripotent Stem Cells: Problems and Advantages when Applying them in Regenerative Medicine. Acta Naturae. 2010;2(5);18-28. (In Russian)] 
11. Медведев СП, Малахова АА, Григорьева ЕВ, Шевченко АИ, Дементьева ЕВ, Соболев ИА, Лебедев ИН, Шилов АГ, Жимулев ИФ, Закиян СМ. Получение индуцированных плюрипотентных стволовых клеток из фибробластов кожи плода человека. Acta Naturae (русскоязычная версия). 2010;2(2):108-110. [Medvedev SP, Malakhova AA, Grigor’eva EV, Shevchenko AI, Dementyeva EV, Sobolev IA, Lebedev IN, Shilov AG, Zhimulev IF, Zakian SM. Derivation of induced pluripotent stem cells from fetal human skin fibroblasts. Acta Naturae (English edition). 2010;2(2):108-110. (In Russian)] 
12. Behringer R, Gertsenstein M, Nagy KV, Nagy A. Reprogramming mouse fibroblasts with piggyBac transposons. Cold Spring Harbor Protocols. 2017;(10):pdb. prot092627. DOI: 10.1101/pdb.prot092627 
13. Fusaki N, Ban H, Nishiyama A, Saeki K Hasegawa M. Efficient induction of transgene-free human pluripotent stem cells using a vector based on Sendai virus, an RNA virus that does not integrate into the host genome. Proceedings of the Japan Academy, Series B, Physical and Biological Sciences. 2009;85(8):348–362. DOI:10.2183/ pjab.85.348 
14. Корель АВ, Кузнецов СБ. Направленное перепрограммирование соматических клеток: преимущества и недостатки индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (обзор литературы). Сибирский научный медицинский журнал. 2018:38(4):21-29. [Korel AV, Kuznetsov SB. Directed re-programming of somatic cells: advantages and limitations of induced pluripotent stem cells (review). Siberian Scientific Medical Journal. 2018:38(4):21-29. (In Russian)] DOI: 10.15372/ SSMJ20180403 
15. Haridhasapavalan KK, Borgohain MP, Dey C, Saha B, Narayan G, Kumar S, Thummer RP. An insight into non-integrative gene delivery approaches to generate transgene-free induced pluripotent stem cells. Gene. 2018;686:146-159. DOI: 10.1016/j.gene.2018.11.069

Цель исследования. Оценить эффективность и переносимость ингаляций медицинского изделия Гианеб (7% раствор хлорида натрия и 0,1 % раствор гиалуроновой кислоты) и 7 % хлорида натрия у детей старше 12 лет, страдающих муковисцидозом.
Материал и методы. 38 больных муковисцидозом в возрасте 12-18 лет, получали муколитическую терапию медицинским изделием (МИ) Гианеб® (Кьези Фармацевтичи, Италия) или 7 % ГР NaCl. Критериями включения в исследование было назначение пациентам с подтвержденным диагнозом «муковисцидоз» и ОФВ1 40-90 %. В конце исследования образовались 3 группы пациентов: 1. Лечение МИ Гианеб в течение 8 недель (n=27); 2. Лечение 7 % ГР NaCl 4 недели, затем МИ Гианеб 4 недели (n=4); 3. Лечение 7% ГР NaCl в течение 8 недель (n=7).
Результаты. В ходе 8-недельного исследования МИ Гианеб доказана его эффективность относительно показателей функции внешнего дыхания, получен хороший достоверный прирост ОФВ1. В течение первого месяца наблюдения пациенты из групп Гианеб и ГР NaCl7% демонстрировали одинаковую эффективность, при этом ингаляции Гианеба лучше переносятся. пациентами.
Заключение. Ингаляции МИ Гианеб и 7 % раствора хлорида натрия положительно влияют на показатели спирометрии. Ингаляции МИ Гианеб лучше переносятся пациентами, повышают комплаентость к лечению

1. Smyth AR, Bell SC, Bojcin S, Bryon M, Duff A, Flume P, Kashirskaya N, Munck A, Ratjen F, Schwarzenberg SJ, SermetGaudelus I, Southern KW, Taccetti G, Ullrich G, Wolfe S. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines. Jounal Cystic Fibrosis. 2014; 13 (1): 23-42. DOI: 10.1016/j.jcf.2014. 03.010 
2. Wills PJ, Hall RL, Chan W, Cole PJ. Sodium chloride increases the ciliary transportability of cystic fibrosis and bronchiectasis sputum on the mucus-depleted bovine trachea. Journal Of Clinical Investigation. 1997; (99): 9-13. DOI: 10.1172%2FJCI119138 
3. Henkel MO, Ratjen F. Mucolytics in cystic fibrosis. Paediatric Respiratory Reviews. 2007; (8): 24-29. DOI: 10.1016/j.prrv.2007.02.009 
4. Shoseyov D, Cohen-Cymberknoh M, Kerem E. Could You Please Pass the Salt? American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2011; (183): 1444- 1446. 
5. Elkins MR, Robinson M, Rose BR, Harbour C, Moriarty CP, Marks GB, Belousova EG, Xuan W, Bye PT; National Hypertonic Saline in Cystic Fibrosis (NHSCF) Study Group: A controlled trial of long-term inhaled hypertonic saline in patients with cystic fibrosis. The New England Journal Of Medicine. 2006; (354): 229–240. DOI:10.1056/NEJMoa043900 
6. Капранова НИ, Каширской НЮ. Муковисцидоз. М.: Медпрактика-М; 2014. 672 с. [Kapranov NI, Kashirskaya NY. Cystic fibrosis.Moscow: Medpraktika-M; 2014, 672 p. (In Russian)] 
7. Каширская НЮ, Шерман ВД, Капранов НИ, Кондратьева НЮ, Красовский СА, Амелина ЕЛ. Место гипертонического раствора хлорида натрия в терапии муковисцидоза. Пульмонология. 2016; 26(5): 584-590. [Kashirskaya NY, Sherman VD, Kapranov NI, Kondrat’eva EI, Krasovskiy SA, Amelina EL. A role of hypertonic saline solution in treatment of cystic fibrosis. Russian Pulmonology. 2016; 26(5): 584-590. (In Russian)] DOI:10.18093/0869- 0189-2016-26-5-584-590 
8. Scuri M, Abraham WM. Hyaluronan blocks human neutrophil elastase (HNE)-induced airway responses in sheep. Pulmonary Pharmacology Therapeutics. 2003;(16):335–40. DOI: 10.1152/japplphysiol.00568.2006 
9. Buonpensiero P, De Gregorio F, Sepe A, Di Pasqua A, Ferri P, Siano M. Hyaluronic acid improves pleasantness and tolerability of nebulized hypertonic saline in a cohort of patients with cystic fibrosis. Advances In Therapy. 2010; (27): 870-878. 
10. Амелина ЕЛ, Кондратьева ЕИ, Красовский СА, Ашерова ИК, Орлов АВ, Степаненко ТА, Симонова ОИ, Бойцова ЕВ, Шерман ВД, Горинова ЮВ, Мещенкова НВ. Ингаляция комбинированного препарата 7%-го гипертонического раствора хлорида натрия и 0,1%-ной гиалуроновой кислоты в составе комплексной терапии больных муковисцидозом: результаты российского наблюдательного исследования. Пульмонология. 2018; 28(4): 436-444.[ Amelina EL, Kondrat’yeva EI, Krasovskiy SA, Asherova IK, Orlov AV, Stepanenko TA, Simonova OI, Boytsova EV, Sherman VD, Gorinova YV, Mukhina MA, Meshchenkova NV. Inhaled combination of 7% hypertonic saline and 0.1% hyaluronic acid in therapy of patients with cystic fibrosis: results of a Russian observational study. Russian Pulmonology. 2018;28(4):436-444. (In Russian)] DOI:10.18093/0869- 0189-2018-28-4-436-444

Муковисцидоз (МВ) - частое моногенное заболевание, наследующееся по аутосомно-рецессивному типу и имеющее тяжелое течение
и прогноз. Определяющими для жизни больного являются характер и степень поражения легких, а также системы пищеварения, прежде всего
состояние нутритивного статуса. В статье приводится описание клинического наблюдения за ребенком с МВ, с манифестацией заболевания при рождении. У пациентки отмечалось тяжелое проявление нутритивной недостаточности с первых месяцев жизни. Акцентируется внимание на способы коррекции данного состояния с использованием современных продуктов лечебного питания, новых компьютерных технологий и актуальность регулярного диспансерного наблюдения.

1. Капранов НИ, Каширская НЮ. Муковисцидоз. М.: Медпрактика-М; 2014. 672с. [Kapranov NI, Kashirskaya NYu. Cystic fibrosis. Мoscow: Medpraktica-М; 2014, 672p. (In Russian)] 
2. Кондратьева ЕИ, Максимычева ТЮ, Портнов НМ, Ильенкова НА, Пырьева ЕА, Чикунов ВВ, Назаренко ЛП, Смирнова ИИ. Первые результаты применения компьютерной программы «Мониторинг нутритивного статуса, рациона питания и ферментной терапии при муковисцидозе». Вопросы детской диетологии. 2016;14(6):5-12 [Kondrateva EI, Maksimycheva TYu, Portnov NM, Ilenkova NA, Pyreva EA, Chikunov VV, Nazarenko LP, Smirnova II. First results of using a computer program «Monitoring of nutritional status, dietary intake and enzyme therapy in cystic fibrosis». Voprosy Detskoi Dietologii. 2016;14(6):5-12. (In Russian)] DOI: 10.20953/1727-5784-2016-6-5-12 
3. Derichs N, Sanz J, Von Kanel T, Stolpe C, Zapf A, Tümmler B. Intestinal current measurement for diagnostic classification of patients with questionable cystic fibrosis: validation and reference data. Thorax. 2010; (65):594-599. DOI: 10.1136/thx.2009.125088 
4. Cutting GR Cystic fibrosis genetics: from molecular understanding to clinical application. Nature Reviews Genetics. 2015;16(1):45-56. DOI: 10.1038/nrg3849 
5. Noordhoek J, Gulmans V, van der Ent K. Intestinal organoids and personalized medicine in cystic fibrosis: a successful patient-oriented research collaboration. Current Opinion in Pulmonary Medicine2016;22(6):610-616. DOI: 10.1097/MCP.0000000000000315

Цель исследования. Изучить влияние проводимых диспансеризации и профилактических осмотров на показатели заболеваемости населения.
Материал и методы. Изучены показатели заболеваемости населения Красноярского края в целом по территории и сравнительная характеристика ее показателей у населения, проживающего в городских поселениях и сельской местности, до изменения в форме 12 (ЗНО) и после внесения изменений (СЗ). Рассчитаны средние показатели заболеваемости по обращаемости (за 2012-2014 гг.) и суммированной заболеваемости (за 2015- 2017 гг.). Для расчета заболеваемости городского населения нами было взято население г. Красноярска, составляющего 48,4 % всего населения городских поселений края, а для сельской местности население 21 района, численность которого составляла 48,7 % всех сельских жителей края. Доля впервые выявленных заболеваний при диспансеризации и профилактических осмотрах, рассчитывалась за период с 2015 по 2017 год, с года
издания Приказа МЗ РФ № 87н «Об унифицированной форме медицинской документации и форме статистической отчетности, используемых при диспансеризации определенных групп взрослого населения и профилактических осмотров, порядка по их заполнению».
Результаты. Установлено, что средние показатели общей суммарной заболеваемости (за 2015-2017 гг.) населения Красноярского края, по
сравнению со средними показателями заболеваемости по обращаемости (за 2012-2014 гг.) снизились на 25,2 ‰, у жителей городских поселений
на 30,1 ‰ и сельских жителей – 140,5 ‰. Снижение общей заболеваемости у жителей городских поселений произошло за счет уменьшения показателя ранее известной заболеваемости на 43,6 ‰, в то время как показатели первичной заболеваемости увеличились на 13,5 ‰. У жителей сельской местности, снижение произошло как за счет первичной на 104,1 ‰, так и ранее известной заболеваемости на 36,4 ‰. В целом по краю, средняя доля впервые выявленных заболеваний в суммарной заболеваемости при проведении профилактических осмотров составляла 2,4 %, а при проведении диспансеризации 1,5 %, от всех первично зарегистрированных заболеваний. В городских поселениях при проведении профилактических осмотров 2,4 % и диспансеризации 1,4 %, в сельской местности соответственно 2,2 % и 3,1 %. Полученные результаты по возрастным группам, имеют аналогичные изменения.
Заключение. Полученные данные по динамике заболеваемости населения свидетельствуют: о снижении доступности медицинской помощи; низкой медицинской и профилактической активности населения. Отрицательные темпы прироста средних показателей ранее известных заболеваний показывают, что основная цель диспансеризации взрослого населения, направленная на раннее выявление хронических
неинфекционных заболеваний (состояний), являющихся основной причиной инвалидности и преждевременной смертности населения
Российской Федерации не достигнута. Заболеваемость, рассчитываемую по форме 12 государственного статистического наблюдения, начиная с
2015 года, следует считать суммированной, так как в нее входят заболевания, выявленные при обращении за медицинской помощью и выявленные при диспансеризации и профосмотрах.

1. Капитонов ВФ, Анафьянова ТВ. Динамика заболеваемости населения Республики Хакасия в современныъ условиях. В мире научных открытий. 2013;(3):137-48. [Kapitonov VF, Anaf ’anova TV. Dynamics of morbidity of the population of the Republic of Khakassia in modern conditions. In the World of Scientific Discoveries. 2013;(3):137-48. (In Russian)] 
2. Мустафина ГТ, Бакиров АА, Валиев ИР, Павлова МЮ. Заболеваемость женщин по данным обращаемости: общая, первичная, накопленная. Уральский медицинский журнал. 2015;(9):78-81. [Mustafina GT, Bakirov AA, Valiev IR, Pavlov MYu. Morbidity of women according to the data of circulation: General, primary, accumulated. Ural Medical Journal. 2015;(9):78-81. (In Russian)] 
3. Семенов ВЮ. Заболеваемость населения Российской Федерации: географические особенности. Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2015;(6):6-9. [Semenov VYu. Morbidity of the population of the Russian Federation: geographical features. Problems of Social Hygiene, Public Health and History of Medicine. 2015;(6):6-9. (In Russian)] 
4. Бантьева МН, Прилипко НС. Возрастные аспекты заболеваемости взрослого населения по обращаемости в амбулаторно-поликлинические учреждения. Электронный научный журнал «Социальные аспекты здоровья населения». 2013;(4). [Bant’eva MN, Prilipko NS. Age aspects of morbidity in the adult population of negotiability in out-patient clinics. Online scientific journal “Social aspects of population health”. 2013;(4). (In Russian)] http:// vestnik.mednet.ru/content/view/497/lang.ru 
5. Ниязбекова ЛС, Сейдуанова ЛБ, Салыбекова АК. Заболеваемость сельского населения по данным обращаемости. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016;(10):219-21. [Niyazbekova LS, Saduanova LB, Salibekova AK. Morbidity of the rural population according to the data of circulation. International Journal of Applied and Fundamental Research. 2016;(10):219-21. (In Russian)] 
6. Савина АА, Леонов СА, Сон ИМ, Фейгинова СИ. Вклад отдельных возрастных групп населения в формирование общей заболеваемости по данным обращаемости в федеральных округах Российской Федерации. Электронный научный журнал «Социальные аспекты здоровья населения». 2018; (3) [Savina AA, Leonov SA, Son IM, Feiginova SI. Contribution of separate age groups of the population to formation of the General morbidity according to the circulation data in Federal districts of the Russian Federation. Online scientific journal “Social aspects of population health”. 2018;(3). (In Russian)] http://vestnik.mednet.ru/content/view/978/30/ lang.ru/ 
7. Об утверждении Порядка проведения профилактического медицинского осмотра: Приказ Министерства здравоохранения РФ от 6 декабря 2012 г. № 1011н Система ГАРАНТ [About the statement of the Order of carrying out preventive medical examination: Order of the Ministry of health of the Russian Federation of December 6, 2012 N 1011n. GUARANTOR System. (In Russian)] http://base.garant.ru/70301500/#ixzz5Wv8UYIIy 
8. Об утверждении Порядка проведения диспансерного наблюдения: Приказ Министерства здравоохранения РФ от 21 декабря 2012 г. N 1344н Система ГАРАНТ. [About the statement of the Order of carrying out dispensary supervision: Order of the Ministry of health of the Russian Federation of December 21, 2012 N 1344n. System GARANT. (In Russian)] http://base. garant.ru/70321224/#ixzz5Wv9PYYsl
9. Об утверждении порядка проведения диспансеризации определенных групп взрослого населения: Приказ Министерства здравоохранения РФ от 3 февраля 2015 г. N 36ан. Система ГАРАНТ. [On approval of procedure for conducting clinical examination of the certain groups of adult population: Order of the Ministry of health of the Russian Federation of February 3, 2015 N 36 an. System GARANT. (In Russian)] http://base. garant.ru/70883132/#ixzz5Wv9zA08X 
10. Калинина АМ, Ипатов ПВ, Кушунина ДВ, Егоров ВА, Дроздова ЛЮ, Бойцов СА. Результаты выявления болезней системы кровообращения при диспансеризации взрослого населения: опыт первых 2 лет. Терапевтический архив. 2016;(1):46-52. [Kalinina AM, Ipatov PV, Kashunina DV, Egorov VA, Drozdova LYu, Boytsov SA. Results of detection of diseases of the circulatory system in the clinical examination of the adult population: experience of the first 2 years. Therapeutic Archive. 2016;(1):46-52. (In Russian)] 
11. Яковлева ТВ, Вылегжанин СВ, Бойцов СА, Калинина АМ, Ипатов ПВ. Диспансеризация взрослого населения Российской Федерации: первый год реализации, опыт, результаты, перспективы. Электронный научный журнал «Социальные аспекты здоровья населения». 2014;(4). [Yakovleva TV, Vylegzhanin VS, Boytsov SA, Kalinina AM, Ipatov PV. Clinical examination of the adult population of the Russian Federation: the first year of implementation, experience, results, prospects. Online scientific journal “Social Aspects of Population Health”. 2014;(4). (In Russian)] http://vestnik.mednet.ru/content/ view/579/30/lang,ru/ 
12. Гусева НК, Соколов ВА, Соколова ИА, Доютова МВ. Доступность и качество амбулаторно-поликлинической помощи. Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2013;(2):16-9. [Guseva NK, Sokolov VA, Sokolova IA, Doyutova MV. Availability and quality of outpatient care. Problems of Social Hygiene, Public Health and History of Medicine. 2013;(2):16-9. (In Russian)] 
13. Герасимова ЛИ, Матвеев РС, Викторов ВН. Анализ результативности амбулаторно-поликлинической службы. Общественное здоровье и здравоохранение. 2013;(1):52-5. [Gerasimova LI, Matveev RS, Viktorov VN. Analysis of result of polyclinic service Public Health and Health Care. 2013;(1):52-5. (In Russian)] 
14. Щепин ВО, Дьячкова АС. Сроки ожидания амбулаторно-поликлинической помощи как показатель ее доступности. Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2014;(4):23- 7. [Shchepin VO, Diachkova AS. Waiting time for outpatient care as an indicator of its availability. Problems of Social Hygiene, Public Health and History of Medicine. 2014;(4):23-7. (In Russian)] 
15. Андриянова ЕА, Позднова ЮА. Стратегии взаимодействия населения с учреждениями амбулаторно-поликлинической помощи. Вестник медицинского института РЕАВИЗ: реабилитация, врач и здоровье. 2013;(1):44-8. [Andrijanova EA, Pozdnova JuA. Strategies for community interaction with outpatient clinics. Vestnik Medical Institute “Reaviz” Rehabilitation, Doctor and Health. 2013;(1):44-8. (In Russian)]